富含对映体的β-{attr}3106{/attr}酸/酰胺类化合物是药效团。它们还可以作为对映体富集型1，3二醇、1，3-氨基醇、β-羟基酸和β-氨基酸的前体。因此，不对称合成这类化合物的不同方法已经被科学家们广泛研究并且已有报道。然而，催化不对称合成构象柔性β-羟基酰胺仍然具有很高的挑战性。近日，来自印度科学普及协会的Joyram Guin助理教授课题组报道了一种高效的N-杂环卡宾催化的伯醇对映体选择性转移酰化反应动力学拆分无环α取代的β-羟基酰胺，选择性因子达200以上。此文章发表在《德国应用化学》上。

通过NHC催化的涉及酰基唑物种的氧化转移酰化反应的动力学拆分受到了极大的关注，因为它最大限度地减少了替代酰化剂(如酸酐)通常遇到的任何竞争性外消旋背景反应。2011年，Studer和Yashima报道了使用NHC催化的转移酰化反应仲醇的动力学拆分的方法(方案1a)。后来，这一方法被应用于拆分更复杂的仲醇和轴向手性苯酚。Yamada和Chi也分别将催化KR的范围扩大到了环状和非环状邻二醇类。尽管有这些报道的存在，但利用NHC催化的不对称转移酰化反应进行伯醇的KR反应仍然是一件很有挑战性的事情。通常伯醇容易酰化，导致KR过程一般具有适度的选择性。此外，在反应性羟基附近缺少取代基，其位置远离立体生成中心，可能会导致外消旋伯醇的构象灵活性，从而阻碍该过程的对映。作者认为，降低外消旋伯醇的构象灵活性可能有利于通过催化KR实现这类目标的对映选择性合成。在此背景下，作者注意到2-羟甲基烷酸酰胺可能是合适的底物，因为它的六元环结构是通过分子内N-H…O氢键相互作用实现的，这可能会充分降低外消旋酰胺的构象灵活性，从而提供通过对映体选择性催化开发高效KR的机会(方案1b)。鉴于α取代的β-羟基酰胺的合成实用性和缺乏直接的富含对映体的合成，作者最终决定利用NHC催化的伯醇对映体选择性酰化反应来开发这类化合物的KR。

作者以外消旋醇3a为模型底物开始催化KR反应。通过改变反应温度、溶剂、醛的结构、酰胺单元和催化剂(见SI)进行了优化研究。当使用烯醛2(0.5当量)、NHC 1a(15mol%)、DBU(15mol%)和双醌(0.75当量)进行反应时。在-40℃的四氢呋喃中，获得了±3a的拆分结果(表1，条目1)。根据初步的结果，作者预计在底物的芳香胺单元上引入空间受阻的取代基可能会进一步诱导构象限制，从而对催化过程有积极的贡献。据此，对芳香胺邻位具有不同取代基的β-羟基酰胺3b-e进行了测试。虽然所有的酰胺都对催化拆分过程表现出良好的反应性，但2-异丙基苯胺衍生的酰胺3d在其他被测试的酰胺中效果最好(条目2-5)。经过进一步对碱的种类，用量的筛选，当使用2当量的DABCO进行反应时，±3d的分辨率达到了良好的选择性(s=100，条目9)。该反应也可以在-30℃下进行，而不会降低反应效率(条目11)。然而，进一步提高反应温度会降低对映体选择性(条目{attr}3165{/attr})。催化剂负载量也可降低到10mol%。然而，需要长得多的反应时间(62h)才能实现所需的±3d到4的转化(条目13)。进一步降低负载量1a的结果较差(条目14)。作者最终确定了以3d为外消旋醇，DABCO做碱，-30℃下反应为最优条件。

接着进行了底物适用性的研究，首先是当底物中含有直链α-烷基取代基(rac-5a)时，催化KR效果良好(s=60)，同时含有末端烯烃和内部烯烃的底物(rac-5f-5h)是可以容忍的。用KR法对炔丙基(rac-5l)和TMS炔丙基(rac-5j)取代酰胺的拆分获得了较好的选择性，异丙基取代的β-羟基酰胺rac-5k进行了KR反应，选择性因子大于200。这一结果启发了作者探索催化KR与其他含有取代苄基的底物的范围。该方法能够拆分含有卤化物(F、Br和I)取代的苄基单元的外消旋醇(rac5m-5q)，无论其位置如何，选择性因子在70-160之间。此外，在芳环对位同时含有供电子基(rac-5r-5u)和吸电子基(rac-5v)的α-苄基取代醇具有良好的选择性因子。含酰胺的甲苯甲酰基(rac-5w)的拆分选择性因子为130。该方案有效地拆分了2-萘基取代酰胺(rac-5x)。三唑(rac-5y)和呋喃(rac-5z)分别与选择性因子为22和30的醇反应。重要的是，KR不限于α-烷基或α苄基取代的外消旋β-羟基酰胺，因为α-苯基取代醇(rac-5za)进行了酰化反应，选择性因子>200，具有对甲氧基(rac-5zb)和烯丙氧基苯(rac-5zc)取代基的底物也获得了很好的选择性，在N-甲基吲哚含醇条件下，反应的选择性因子为25。然后用0.9g的rac-5f进行催化KR(方案2)，它提供0.4g的5f^r和95.5:4.5 er以及酯6f(0.7g，46%，Er=94.5：5.5)。然后通过简单的化学反应在保持对映体选择性的情况下将富含对映体的5f^r转化为一些有价值的结构基序(方案2)。以5f^r为原料，经碘醚化反应制备了选择性好的官能化四氢呋喃。5f^r还原得到富含对映体的1，3-氨基醇7，通过三光气介导的环化反应，最终高产率地转化为恶嗪酮衍生物，并实现了对映体的控制。从醇5f^r出发，作者开发了一种简明的官能化氧环烷的合成方法，这是一种7元环醚，构成了许多重要的生物活性天然产物的核心。合成过程包括O-烯丙基化，然后在Grubbs-II催化剂上RCM得到对映体富集化14。以5f^r为原料，通过苄基保护和酰胺还原，合成了对映体富集单苄基1，3-二醇12，它是已知的环氧丙烷酮的中间体。是以5f^r为原料，经苄基保护和酰胺还原反应制得的对映体富集单苄基1，3-二醇12。

随后又进行了其他几项实验。首先，外消旋1，3-氨基醇16和β-羟基酯18进行催化反应。反应(1和2)的选择性都很低。这些结果可能证明底物中的酰胺单元对催化KR过程的选择性起着关键作用。为了检验DABCO中的两个钠离子是否对这一过程是必要的，使用奎宁进行了反应，奎宁是一种结构类似于DABCO的叔胺碱，只有一个氮原子。有趣的是，该反应的结果与奎宁相当，表明叔胺碱的双环结构对反应结果的影响更大(3)。

比较记录在298K和243K在没有DABCO的情况下，在243K观察到5f的酰胺NH和OH信号都有相当大的低场位移。在298K时，随着DABCO的加入，5f的¹H NMR谱中OH-信号消失，NH-信号有较大的下场位移，当测量温度为243K时，酰胺的NH信号进一步向下场移动。这可能表明DABCO与5f的OH基团之间有很强的相互作用，从而进一步加强了N-H…O氢键相互作用。[27]结果是，5f的酰胺NH在DABCO的存在下更容易脱除。这支持了作者最初的假设，即分子内N-H…O氢键相互作用驱动底物形成组织良好的六元环结构。在此基础上，作者认为底物很可能是通过与DABCO配合的分子内NH…O氢键形成一个组织良好的六元环结构。在环结构的赤道位置含有α取代基的每个底物的对映体通过减少底物与催化剂结合的酰化剂之间的不利空间相互作用而表现出优先的酰化反应。

综上所述，作者开发了一种高效的非环α-取代β-羟基酰胺的KR，它利用伯醇在氧化NHC催化下的不对称酰化反应。催化KR能够拆分一系列具有合成价值的外消旋β-羟基酰胺，选择性因子可达200以上。在对照实验的基础上，提出了非对映异构体酰化过渡态的对映异构体起源于酰胺NH和羟基之间的分子内氢键以及空间要求很高的胺碱DABCO，同时利用已知的化学过程，在保持对映体比例不变的情况下，富含对映体的底物可以转化为各种有价值的材料。