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金属化亚甲胺叶立德作为双原子组分的新型催化不对称串联环化反应 ——含相邻手性中心γ-丁内酯衍生物的立体发散性精准合成

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含多手性中心的手性化合物所有光学异构体的不对称合成,对相关手性化合物生理活性的全面评估具有重要的研究意义。手性γ-丁内酯结构单元是很多天然产物及手性药物分子的核心骨架,其不对称合成研究受到合成化学及药物化学工作者的广泛重视。但由简便易得原料出发,实现多手性中心γ-丁内酯类衍生物所有光学异构体的立体发散性精准可控合成,仍是有机合成化学研究中的挑战性难题。

近几年来,金属化亚甲胺叶立德作为1,3-偶极子或亲核试剂,在手性氮杂环、非天然a-氨基酸及高烯丙胺类化合物的催化不对称合成研究中取得了显著进展。但是金属化亚甲胺叶立德充当二原子反应组分的反应性及相关不对称合成应用尚未报道。在前期金属化亚甲胺叶立德研究工作的基础上,武汉大学王春江教授团队发展了Cu/Ir-双金属协同催化亚胺酯(金属化亚甲胺叶立德前体)和乙烯基碳酸亚乙酯两种外消旋体间的新型催化不对称串联烯丙基取代/内酯化反应,先后利用亚甲胺叶立德1-位的亲核性和2'-位酯羰基的亲电性,首次以二原子组分的新颖反应模式,实现了含两个连续手性中心的γ-丁内酯类衍生物所有光学异构体的立体发散性精准可控合成。

在最优的反应条件下,作者考察了金属化亚甲胺叶立德前体亚胺酯的适用范围。结果表明,反应对16种天然及非天然α-氨基酸衍生的醛亚胺酯、甘氨酸衍生的酮亚胺酯及环状酮亚胺酯参与的手性γ-丁内酯立体发散性合成,都能得到优异的立体化学精准控制。反应中手性铜催化剂活化亚胺酯现场生成带有亲电位点的亲核性的亚甲胺叶立德并实现其立体化学调控,手性铱催化剂活化乙烯基碳酸亚乙酯生成带有亲核位点的亲电性烯丙基铱中间体并控制新生成的烯丙基手性中心,两种不同手性催化剂在碳-碳键的立体发散性偶联进程中互不影响各自独立发挥作用;得到的烯丙基取代反应中间体含有多个活性官能团,如具有亲核性的烷氧基负离子、亲电性的亚胺和亲电性的酯羰基,尽管一般情况下亚胺的亲电性明显强于酯羰基,但生成五元内酯环比生成六元氮氧杂环从能量和产物的稳定性上来说更为有利,从而实现亚胺酯作为未曾报道的双原子组分参与的不对称串联环化反应,为含两个连续手性中心手性γ-丁内酯类衍生物的立体发散性精准构建提供了一种简洁的合成方法。

通过控制实验及反应机理研究,作者进一步揭示了双金属协同催化体系中不同手性铜/铱催化剂组合所涉及到的催化剂/底物、催化剂/催化剂间的相互作用,不同反应物投料比涉及到的动力学拆分或动态动力学拆分过程;同时基于含亲核位点的手性烯丙基铱络合物中间体单晶的培养及结构解析,作者对立体发散性合成手性γ-丁内酯的立体化学提出了可能的解释。

论文信息:

Stereodivergent Synthesis of Enantioenriched γ-Butyrolactones Bearing Two Vicinal Stereocenters Enabled by Synergistic Copper and Iridium Catalysis

Lu Xiao, Dr. Liang Wei, Prof. Dr. Chun-Jiang Wang


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202107418


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