通过立体选择性钯催化多米诺环化获得不对称连接的杂环

吲哚酮和吲哚是药物化学中的特殊支架，在制药领域表现出卓越的治疗效果。将这两个杂环连接起来所产生的一系列分子已成功用于治疗阿尔茨海默病、癌症和自身免疫性疾病（Scheme 1a）。因此，人们设计了多种方法来合成这些分子骨架。

通常，这类杂环支架都是通过有机催化或路易斯酸介导的自缩合反应得到的。然而，这些方法通常仅限于对称连接的杂环。钯多米诺催化已经被开发成一种形成不对称连接的杂环的强大方法。然而，通过 Pd⁰/Pd^II锻造两种不同的杂环组分的方法产生烯烃连接衍生物的催化方法并不多。

作者最近报道了一种对映选择性钯催化的烯烃系芳基碘化物与炔烃附加亲核试剂的多米诺环化反应(Scheme 1b)。作者设想使用类似的方法来生成生物相关的烯烃连接支架。假设炔烃束缚的氨基甲酰氯和芳基碘可以生成它们相应的乙烯基-PdII中间体，能够促进类似的环化以形成 C(sp2)–C(sp2)键，因此作者提出了连接亚甲基吲哚酮和苯并呋喃支架及其配对杂环的四取代烯烃的策略

首先作者进行了条件筛选，确定以1 mol% Pd(PPh₃)₄,2.0当量K₂CO_3，乙腈作为溶剂，80℃反应16h作为最佳条件（具体内容见SI）。该条件下可获得96%的产率和大于20/1的E/Z比。

接下来作者进行了底物拓展。该反应对炔烃所连接的亲核试剂上的不同取代基均耐受，且具有较好的产率和立体选择性。在吲哚部分的C2位置含有芳基、烯基、烷基和甲硅烷基取代基的产物均有中等产率。在不存在N-Ts基团的情况下，反应产生2:1 E/Z混合产物。

为了进一步扩大反应范围，作者使用芳基卤代替氨基甲酰氯优化了反应。通过在EA中在80℃下，将炔烃连接的芳基卤化物与[PdCl(dba)]₂(2.5 mol%)、PCy₃(10 mol%)反应，以良好的收率和立体选择性获得产物（Table 1）。

为了评估该方法的可扩展性，作者在1mmol下进行反应，并分别以42%和77%的收率得到3aa和5a（Scheme 2 and Scheme3）。后者可以经历异构化反应。

接下来作者进行了机理研究。

为了确定2a的异构环化吲哚是否为催化活性中间体，作者将1a置于标准反应条件下，用环异构化的侧产物2a’取代炔亲核试剂(Scheme 5a)。结果并未得到3a’产物，该实验表明产物碱介导的亲核环异构化步骤是炔与乙烯基-Pd^II中间体配位的结果。为了确定Z-7是否具有催化活性，将1a不添加炔烃亲核试剂加入反应条件，未观察到产物，表明配体的选择可能会阻碍C-Cl的还原消除（Scheme5b）。然而，虽然没有检测到Z-7，但不能排除它在催化循环中作为中间体。此外，为了验证钯在随后的反应中的作用，合成了化合物Z-7并将其加入标准条件下，不添加不添加钯催化剂。虽然2 a环化为相应的吲哚，但亲核试剂不会生成所需的产物3a（Scheme5c）。3a的缺失排除了氯化亚甲基羟吲哚的潜在加成/消除机理。当使用钯催化剂进行该实验时观察到产物。这证实了乙烯基-Pd^II物质在催化循环中的中间体作用。