由于烯和醛广泛存在各类化合物中，因此烯烃和醛的反应吸引了许多化学家的研究兴趣。Kriewitz在1899年首次报道了多聚甲醛与蒎烯反应形成不饱和醇。然而，酸催化关于烯烃和醛类反应的首次全面研究可追溯到100多年前，Prins发表了一系列关于硫酸催化几种烯烃（苯乙烯、蒎烯、莰烯和茴香脑）与甲醛的反应。在随后的几十年中，化学家不仅经常使用Prins反应，而且还旨在揭示其机理。关键步骤被认为是烯烃对活性羰基（“羰基离子”）的亲核攻击，产生γ-羟基卡宾离子。这种反应物种在不同反应条件下，可以产生不饱和醇、1,3-二醇和/或其衍生物等产品（图1A）。因为它包含了双键功能化和碳−碳键的形成在一个步骤中，Prins反应仍然是合成中的一个关键转变，提供了直接进入芳香剂和生物活性分子中具有共同基序的产品的途径。然而，副反应的可能性（羰基烯、羰基烯烃复分解、和/或烯烃聚合等）可能会使其复杂化。由于这些原因，设计一种高效的催化反应体系，克服产品选择性的挑战性控制，是非常可取的。迄今为止开发的分子间催化Prins反应的方法需要使用Brønsted酸、Lewis酸、碘、离子液体、杂多酸和多相催化剂（沸石或固体负载酸）。然而，使用腐蚀性或有毒试剂是许多此类程序的缺点。同样令人惊讶的是，尽管Prins反应具有广泛的合成潜力，但催化不对称分子间形式仍然未知。因此，Benjamin List课题组基于前期关于催化不对称Prins环化的研究，对从现成底物设计此类烯醛反应的对映选择性分子间版本的可能性产生了兴趣（图1B）。近期，List课题组使用受限亚氨基-亚氨基二磷酸（iIDP）Brønsted酸催化剂，苯乙烯和多聚甲醛形成1,3-二硅氧烷的高度对映选择性分子间Prins反应。相关成果发表在JACS上。
首先，作者对反应条件进行了优化筛选，得到了最佳反应条件如下图：
在最佳反应条件下，作者探索了各种商用或易获得的苯乙烯与多聚甲醛的反应（表2）。氯甲基取代烯烃1b以中等产率和良好的对映选择性提供了相应的1,3-二氧六环。烷基取代苯乙烯1c表现出优异的反应性，尽管对映选择性略有降低。与丙戊酸1d的情况一样，电子供体组的存在是可以容忍的。同样，硫代丙戊酸1e也被证明是我们方法学的合适底物。缺电子苯乙烯提供了相应的产物，具有优异的对映选择性，正如对卤素取代底物（1f）所观察到的那样−1i）。然而，为了克服更多缺电子底物所带来的反应性挑战，考虑到该策略之前的成功，设计了一种在联萘主链上具有EWG的更酸性iIDP催化剂。22令人满意的是，6,6′-（i-C3F7）2-取代二硝基衍生的iIDP 4b′允许间溴取代苯乙烯1j转化为相应的1,3-二氧六环，具有中等产率和良好的对映选择性。此外，芳香环（1k）的其他取代模式−1n）是可耐受的，允许以良好的对映选择性获得所需的1,3-二恶烷。3,4二氧基化底物1o也可以成功转化，得到相应的1,3-二氧六环，具有良好的对映选择性。以α-甲基苯乙烯为底物可得到完全转化和复杂的混合物。内部苯乙烯，如反式-β-甲基苯乙烯或反式茴香醚，也被证明具有挑战性，因为它们反应性较低，导致对映选择性降低。这些情况需要进一步优化催化剂，作者目前正在进行这项工作。
令人满意的是，使用Fujioka报告的未取代缩醛（甲醛）开环条件，可将富含对映体的1,3-二氧烷3a（er=95:5）轻易转化为相应的1,3-二醇5，而不会降低对映体纯度（图2A）。化合物5是氟西汀、24托莫西汀、24和达泊西汀25化学合成中的常见中间体，现在可以从苯乙烯1a通过Prins反应/开环顺序不对称制备（两步80%产率，er=95:5）（图2A）。
这揭示了该方法在制备药物相关化合物方面的潜在应用。iIDP催化的Prins反应也可用于从苯乙烯β、β-d2（1a′）和/或多聚甲醛-d2（2a′）开始合成具有不同氘化程度的光学活性的1,3-二恶烷（图2B）。这种方法可以潜在地用于不对称合成API的氘化类似物，这是药物化学家感兴趣的分子。
如果催化、对映选择性方法遵循γ-羟基碳阳离子的分步途径，这是大多数报道的Prins反应机理研究中提出的。这促使作者更好地理解操作反应途径。为了确定两个甲醛单元如何与烯烃反应，作者使用催化剂4b研究了苯乙烯1a与非中和和氘化多聚甲醛混合物（（HCHO）n2a和（DCDO）n2a′）的反应。作者认为，如果采用分步机制，两个甲醛单元应以不同的步骤连接到1a。这将转化为反应产物，其中1h含量不同位置C-2和C-6，其比率可通过1H NMR进行量化（图3A）。
令人惊讶的是，不管2a/2a′比如何，iIDP催化的反应在所有情况下都在C-2和C-6上提供了相同的1H含量（1H含量比C-2/C6接近1）。相反，p-TsOH催化反应生成的产物a1H含量比始终不同于1（图3B）。这些结果表明，两种催化剂的反应机理存在显著差异。
为了更好地理解这种差异，作者随后研究了苯乙烯-β-d（反式：1q，顺式：1r）与甲醛的反应。以iIDP 4b为催化剂，反式烯烃专门生产相应的反式产物3q。异构体顺式烯烃仅提供顺-1,3-二氧六环3r（图3C），相反，β-氘苯乙烯（1q/1r）的p-TsOH催化反应在这两种情况下导致顺/反-1,3-二氧烷的混合物（图3C），与报道的1q.3c的H2SO4催化Prins反应的结果类似，这些结果表明iIDP催化的反应通过（伪）协同途径进行，可能是由于催化剂的局限性。相反，p-TsOH催化的反应似乎是通过涉及苄基阳离子中间体的分步途径进行的，这解释了观察到的顺/反干扰。
作者采用DFT计算，将甲醛二聚驱动的醛离子视为模型反应物种（“截短的亲电试剂”），其甲氧基封端基团类似于多聚甲醛的聚合物链（图3D）。在存在对甲苯磺酸阴离子的情况下，优化的（PBE-D3/def2 SVP）过渡态结构显示亲电碳接近烯烃部分的两个碳原子，类似于非经典的“离子”离子（TS-1，图3D）。此外，与Kupova，3d，27的报告一致，发现苄基碳和远端氧之间的键距离为4.95Å，排除了协同环化的任何可能性。这种安排表明了一种分步操作路径，其中苄基碳阳离子中间体自由旋转，导致观察到顺式/反式干扰（图3C）。相反，在受限的iIDP阴离子腔（催化剂4b）内，相应的过渡状态（TS-2，图3D）采用椅状几何形状，其中C− C键形成事件发生在C键形成之前−O键形成。值得注意的是，苄基碳明显更接近甲醛二聚体的第二个氧原子（距离C··O:3.08Å），该二聚体由于与催化剂腔的稳定CH··O相互作用而采用s-顺式构象。因此，这种情况下的转化遵循协同途径，解释了氘标记苯乙烯所观察到的立体特异性（图3C）。
接下来，作者开始了解观察到的立体选择性背后的原因。预测的1a与催化剂4b的Prins反应的对映选择性（在M062X/def2 TZVP+CPCM（环己烷）//PBE-D3/def2 SVP理论水平下的e.r.99:1）与实验观察值（e.r.94.5:5.5）非常一致。为了确定立体感应的来源，作者进行了畸变相互作用（DI）分析。28计算的能量差（ΔΔEgas）的主要来源：2.3 kcal mol−1）源于畸变效应（ΔΔEdist‡u总计：2.1 kcal mol−1），而大部分畸变（ΔΔEsub）——：1.8 kcal mol−1）是由于TS中扭曲的椅状底物排列导致次要立体异构体（更多详细信息，请参阅支持信息）。作者提出了一种反应机理（图4），首先通过Brønsted酸催化剂激活多聚甲醛，生成相应的醛/iIDP离子对I-1。正如实验和计算结果所表明的那样，烯烃随后的亲核攻击以一种有组织的方式（TS-2）通过一种协调的、高度异步的机制进行。因此，受限的iIDP结构在聚（氧亚甲基）链的氧原子附近容纳初始苄基阳离子，有利于以下环合步骤，产生I-2。此外，由于iIDP阴离子的手性对映体纯性质，该过程以对映体选择性方式发生。剩余的聚（氧亚甲基）链裂解后，得到相应的1,3-二氧烷产物。
总之，List课题组报道了芳基烯烃与甲醛的不对称分子间Prins反应，该反应由手性、封闭的亚氨基-亚氨基二磷酸催化。通过催化剂设计，可以控制多聚甲醛的反应性。得到了各种各样的1，3-二氧六环化合物，产率高，对映选择性好到很好，在化学合成中具有很高的实用价值。同位素标记实验和计算表明，通过向甲醛低聚物中添加烯烃，转化通过协调的、高度异步的机制进行。
DOI：10.1021/jacs.1c10245
