右美沙芬是目前使用最广泛的非处方镇咳药之一。当以推荐的镇咳剂量使用时，右美沙芬没有成瘾性或胃肠道副作用，这使其优于鸦片类药物。光学纯(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉[(S)-1-(4-甲氧基苄基)-OHIQ]是当前右美沙芬工业生产的关键合成中间体，其主要通过使用手性酸对相应外消旋胺进行动力学拆分获得，但该方法最高理论收率仅为50%。鉴于右美沙芬优异的药用价值以及当前工业合成方法中所存在的局限性，开发一种在温和条件下高收率合成光学纯(S)-1-(4-甲氧基苄基)-OHIQ的方法具有重要意义。
最近，复旦大学陈芬儿课题组和福州大学林娟课题组合作报道通过酶工程改造前期基因挖掘得到的环己胺氧化酶CHAOCCH12-C2，获得了一个催化活性相较于野生型提高15倍的突变体酶WXF-FM。以WXF-FM为生物催化剂，结合使用非选择性还原剂硼烷氨，可于克级规模下成功实现动态动力学拆分200 mM rac-1-(4-甲氧基苄基)-OHIQ，以76%的分离收率和97%的ee值得到右美沙芬关键中间体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-OHIQ。该合成方法条件温和，突破了动力学拆分最高理论收率50% 的局限，为该关键手性中间体的工业合成提供了一个潜在可行方法。此外，为进一步探讨突变体催化活性及立体选择性提高的原因，作者对突变体WXF-FM所包含的五个突变位点进行了完整的反卷积实验，揭示了氨基酸残基的突变存在较强的协同效应，并且氨基酸位点H68Q所带来的突变效果可能普遍适用于相关的环己胺氧化酶。分子动力学模拟结果表明底物结合口袋和入口空腔体积增大，以及辅酶FAD与底物(R)-1-(4-甲氧基苄基)-OHIQ之间所形成的新氢键都可能是突变体催化活性和立体选择性提高的重要因素。 论文信息： Engineered Cyclohexylamine Oxidase with Improved Activity and Stereoselectivity for Asymmetric Synthesis of a Bulky Dextromethorphan Precursor and Its Analogues Xiaofan Wu, Zhining Li, Prof. Juan Lin, Prof. Zedu Huang, Prof. Fener Chen ChemCatChem DOI: 10.1002/cctc.202101970
