合成药物、农药中大量存在的手性分子有赖于不对称催化反应。对金属催化来说，关键在于寻找催化剂中的手性配体。为此，科学家们通过精妙设计，已经成功建立了许多配体的手性版本。例如，众多市售的手性膦配体为化学家提供了强有力的工具。但与手性膦配体形成对比的是，尽管2,2′-联吡啶在催化中使用非常广泛，其手性版本的发展却明显滞后，市售配体非常稀少。虽然有时可用其他手性配体（如噁唑啉）来代替，但反应活性常常受到影响。因此，发展手性联吡啶配体仍是不对称催化领域的一个重要挑战。其主要困难表现在三方面：第一，向扁平的吡啶环引入手性元素难；第二，已有手性吡啶骨架的结构改造难；第三，传统方法在引入取代基时，为提高立体选择性却常常导致活性降低（下图a）。
针对上述难题，西安交通大学李鹏飞课题组在多年研究功能化吡啶配体的基础上通过从头合成、预留修饰基团和结构设计，建立了一类新骨架手性联吡啶配体SBpy。具体来说，根据键角和二面角的分析，SBpy结构中刚性[6-5-3]稠环可将近程位阻降到最小，而环状缩酮侧链则提供了结构改造位点，从而克服了立体选择性和催化活性之间的矛盾。值得一提的是，这种“内松外紧”的结构特征不同于传统手性配体的设计思路，而与广谱性酶如细胞色素P450的特点相似。
为了验证SBpy配体的效果，作者选择药物合成中常见的羰基加成反应开展了研究。虽然使用当量金属试剂的不对称加成已经较为成熟，但使用更易得的卤化物代替金属试剂可能提供步骤更短、适用范围更广的新技术。应用二苯甲酮衍生的手性联吡啶配体Ph-SBpy，作者实现了分子间芳基卤化物对芳基醛的不对称还原加成反应。反应催化活性高，条件温和，对大多数底物都取得了优秀的收率和对映选择性，并可应用于较复杂药物的合成及衍生化。 作者进一步研究了配体结构与催化活性之间的关系。通过比较一系列联吡啶配体，发现联吡啶上富电子取代基能提高活性，而近程位阻则会明显降低活性。Ph-SBpy在引入手性元素的同时，既具有富电子特征，又不提高位阻，还可通过侧链基团促进反应，因此即使在低温下仍具有很高催化活性。 最后，作者提出镍催化芳基卤化物对芳基醛不对称加成反应的可能机理，并通过密度泛函理论计算得到控制立体选择性步骤的过渡态结构（图5）。计算结果发现在优势过渡态中，反应物苯甲醛的苯基和与临近的配体中苯基之间存在相互吸引的π–π堆积作用。这一作用也解释了为什么Ph-SBpy比其他富电子、低位阻联吡啶配体活性更高。 总之，鉴于2,2’-联吡啶配体的广泛应用价值和手性版本发展受限的现状，李鹏飞课题组设计、发展了一类结构可调的新骨架手性联吡啶配体SBpy，并通过实现镍催化醛的不对称还原芳基化反应展示了新配体设计的有效性。该工作为手性分子的选择性合成提供了新工具，为相关手性催化剂的设计提供了新思路。 论文信息： Design and Synthesis of Tunable Chiral 2,2′-Bipyridine Ligands: Application to the Enantioselective Nickel-Catalyzed Reductive Arylation of Aldehydes Shuai Zhang, Dr. Saima Perveen, Yizhao Ouyang, Prof. Dr. Liang Xu, Tao Yu, Min Zhao, Linghua Wang, Peidong Song, Prof. Dr. Pengfei Li 该项研究得到了国家自然科学基金、教育部、中央高校基本科研业务费和广州市“珠江科技新星”等项目的资金资助。 Angewandte Chemie International Edition
