手性非天然α-氨基酸在生物学，生物化学，药物及材料科学中扮演着十分重要的角色。例如：一些d-苯甘氨酸类化合物已被广泛应用于生产不同类型的β-内酰胺类抗生素。随着肽类药物的快速发展，将多肽分子中的某些天然α-氨基酸成分替换成非天然α-氨基酸有望进一步丰富多肽分子多样性，获得活性及药代动力学性质更好的多肽药物。此外，手性非天然α-氨基酸还可非常容易地转化为一些手性助剂及催化剂，并应用于不对称合成。因此，发展高效实用的方法来获取手性非天然α-氨基酸具有重大意义。
生物催化为非天然α-氨基酸的合成提供了多样性手段，其主要局限是反应效率、底物普适性和反应规模有待提高。与之相比，化学家们也发展了多种化学催化的方法制备非天然手性氨基酸，包括Strecker反应、脱氢氨基酸不对称氢化、相转移催化的氨基酸衍生物直接不对称烷基化、α-亚胺酯的亲核加成、卡宾对N-H键插入等，这些方法大多需要预制备带保护基的含氮底物，从而导致生成的氨基酸衍生物氮上带有保护基，需要额外的脱保护操作才能得到更具价值的α-NH2-羧酸。此外，科学家们还发展了α-酮酸或酮酯的不对称仿生转胺化反应，可以有效地得到α-NH2-羧酸或其衍生物，然而该策略目前仅局限于α-烷基取代的氨基酸高对映选择性合成。
图1.合成未保护手性非天然α-氨基酸的不同方法 氢气作还原剂条件下，手性金属催化酮和铵盐之间直接不对称还原胺化是制备手性伯胺最直接、高效的方法之一。近五年来，南方科技大学张绪穆教授和中科院深圳理工大学殷勤副教授团队合作，围绕这一方向进行了系统的研究，成功实现了多类酮化合物的直接不对称还原胺化，构建了多种类型的手性伯胺化合物，并且利用这些易于转化的伯胺化合物作为砌块实现了许多重要手性胺药物分子的快速构建（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2024.; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14193.; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5321.; Org. Lett. 2020, 22, 2707.；Org. Lett. 2020, 22, 6479.; Chem. Commun. 2022, 58, 513.）。在前期研究的基础上，近期作者探索并实现了更具挑战性的酮酸类化合物和铵盐之间的不对称还原胺化反应，该反应能提供一种化学催化的直接构筑光学纯非天然手性α-NH2-羧酸的新途径，可以与生物催化形成互补。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 通过反应底物筛选和进一步条件优化，作者发现只有当使用N,N-二甲基α-酮酰胺作为反应底物时，目标产物才能取得良好的收率和不对称控制。在最优条件下，作者对反应的底物适用范围进行了考察。结果表明，一系列不同α-芳基取代及不同α-烷基取代的α-酮酰胺都可以顺利地进行反应，以良好至优异的产率和对映选择性获得相应的N上未保护的α-氨基酸衍生物。酰胺部分各种不同取代的三级α-酮酰胺也能很好地兼容该反应，得到较好的结果。 图2. α-芳基取代及α-烷基取代的α-酮酰胺底物考察 对于β-位带有支链的α-酮酰胺底物，该催化体系还可高效地实现动态动力学拆分，以非常优异的非对映及对映选择性一步得到具有两个手性中心的非天然α-氨基酸衍生物，为该类重要手性化合物提供了一种简洁、高效的合成方法，丰富了非天然α-氨基酸化合物库。 图3. β-位带有支链的α-酮酰胺底物考察 最后所得产物可顺利水解以较高的产率及对映选择性直接得到未保护手性非天然α-氨基酸。对产物进行进一步的衍生转化可方便的得到手性药物中间体，多肽，手性催化剂及配体等，这些应用展示了该方法的实用性。 图4. 产物的衍生转化 综上所述，张绪穆教授和殷勤副教授团队首次实现了钌催化的α-酮酰胺和铵盐之间的高对映选择性不对称还原胺化反应，为多种不同类型的未保护手性非天然α-氨基酸的合成提供了一种简单实用的方法。该方法具有非常宽的底物范围，产物也可以进行多样性转化。 论文信息 Highly Enantioselective Synthesis of N-Unprotected Unnatural α-Amino Acid Derivatives by Ruthenium-Catalyzed Direct Asymmetric Reductive Amination Dr. Le'an Hu, Yuan-Zheng Wang, Lei Xu, Prof. Dr. Qin Yin, Prof. Dr. Xumu Zhang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202202552
