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Sci. Adv. | 利用线粒体DNA突变诱导的药物释放系统实现基因型特异性精准肿瘤治疗

分享一篇发表在science advances上的文章,题目为“Genotype-specific precision tumor therapy using mitochondrial DNA mutation-induced drug release system”,本文通讯作者有四位,分别是张开翔教授、史进进教授、张振中教授和刘军杰副教授,他们均来自郑州大学药学院。

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精准地杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞是一项挑战,而线粒体DNA(mtDNA)的突变是肿瘤的一个常见特征,可以作为理想的治疗靶点,实现基于基因型的个性化肿瘤治疗。
这篇工作中,作者设计并合成了一个线粒体DNA突变诱导的药物释放系统(MIDRS),该系统由三部分组成:线粒体靶向适配体(Cyt C apt)、Cas12a/crRNA和Ce6-Q,Ce6-Q在被Cas12a切割之后恢复光敏活性,实现对肿瘤的光动力治疗。作者通过滚环扩增技术,利用含有Cyt C apt、Ce6-Q结合元件和Cas12a/crRNA结合元件的模板DNA合成了DNA/Mg2+杂交纳米花,其直径约为300 nm,电位约为-25 mV。Ce6-ssDNA,35nt与ssDNA-BHQ3,15nt缓慢退火得到Ce6-Q,通过碱基互补配对负载在纳米花上,通过在crRNA的5’端延伸20个碱基,使其与DNF上的互补序列结合,实现Cas12a/crRNA复合物的高效负载。作者通过凝胶电泳、紫外可见光谱、扫描电子显微镜等方法对MIDRS的形貌、尺寸、电位、负载效率进行了表征。


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通过共聚焦显微镜,作者证明了MIDRS可以有效地将Cas12a递送到线粒体,Cas12a到细胞和的PCC约为-0.2,表明MIDRS的脱靶效应较低。之后利用小鼠黑色素瘤B16细胞和小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞作为模型细胞,设计了针对mtDNA ND2基因上特异性突变(mt.5465A>G)的crRNA,构建了MIDRSMT,并与针对野生型ND5基因的MIDRSWT进行对比。结果表明,MIDRSMT能够区分含有突变或野生型mtDNA的细胞,并在含有突变mtDNA的肿瘤细胞中诱导ROS爆发和凋亡,而不影响含有野生型mtDNA的正常细胞。此外,本文还验证了MIDRSMT对其他两种肿瘤细胞(小鼠结肠癌HCT116细胞和小鼠脐静脉内皮细胞MUVEC细胞)也具有同样的精准杀伤效果。作者通过转录组分析发现,MIDRSMT处理的B16细胞中,与细胞质DNA传感器相关基因显著上调,实验证明MIDRS可以损害线粒体稳态,导致氧化应激的mtNDA释放到细胞质,从而激活细胞质DNA传感器。之后作者还研究了MIDRS介导的释放mtDNA激活先天免疫的能力,发现MIDRSMT处理后可以激活cGAS-STING通路,进一步触发免疫反应。最后,作者在小鼠水平验证了MIDRS抗肿瘤作用以及适用于化疗药物的精准释放。


总之,本文报道了一种由mtDNA突变诱导的药物释放系统。
本文作者:LZ
责任编辑:MB
原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi1965
原文引用:DOI:10.1126/sciadv.adi1965




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