芳烃是药物、农业化学品和材料的重要结构单元之一。例如，2023年销售额排行前200的小分子药物分子中，至少含有一个芳（杂）烃片段的药物分子占比高达89%。芳烃C-H键直接官能化是合成多取代复杂芳香化合物最直接、有力的策略。然而，在此类合成中区域选择性是不可避免的难题，尤其是如何专一地实现位置最远的对位选择性官能化反应。

目前能够实现芳烃对位选择性官能化的策略主要包括经典的芳香亲电取代反应、过渡金属催化对位碳金属化反应、钌催化σ键活化反应、以及自由基物种参与的芳烃C-H取代反应。这些策略通常会受到芳烃原有取代基的电子、位阻效应，取代基的数量、取代模式等的影响。例如，自由基物种参与的芳烃C-H胺化反应可通过富电子芳烃和氮中心自由基或自由基阳离子的加成实现，也可通过芳烃自由基阳离子与氮亲核试剂的加成反应实现。这两种策略的反应活性和位置选择性均受芳烃的电子效应控制，大多数报道只能获得中等邻对位选择性，并且缺电子芳烃适用性差。

池永贵教授团队致力于在有机合成方法学和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。近日池永贵教授、任世超教授以及新加坡科技研究局（A*STAR）章兴龙教授团队设计了一种自由基活化介导的新型芳烃对位惰性C-H键官能化策略。该策略以杂原子自由基对分子内芳环进行加成去芳构化为基础，对芳香体系进行活化，通过后续对位选择性官能化、重芳构化步骤，最终实现芳环的对位选择性C-H官能化。与以往报道的芳烃对位C-H官能化方法相比，该策略位置选择性与底物活性不受芳烃原有取代基的电子效应、位阻效应、取代基数目以及取代模式的影响，尤其是将在多取代芳烃的高效合成中展现出巨大优势。该团队将此策略应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。反应以苄醇衍生的碳酸肟酯为原料，在光催化存在的条件下，经可见光照射，得到对位亚胺化产物。反应对芳烃原有取代基表现出非常高的容忍性，可用于高效制备单取代、双取代、三取代、四取代乃至全取代苯胺类衍生物。

作者以苄醇衍生的二苯基肟酯1a为模板底物进行了条件优化。筛查结果表明，光催化剂PC-2表现最佳（Entries 1-5）,可以52%的收率得到对位胺化产物2a，同时，可观察到18%的亚胺自由基自身偶联的副产物3a；乙腈作为反应溶剂效果优于二氯甲烷、乙酸乙酯以及甲苯（Entries 6-7）；温度对反应有较大影响，降低温度可明显减少副产物3a的生成（Entries 1&11）。最终确定当以1 mol% PC-2为光催化剂，以乙腈为溶剂，在20摄氏度下以蓝光灯（λ_max = 440-445 nm）照射6小时，可以73%的收率得到目标产物。控制实验表明光催化剂和光照对反应的顺利进行必不可少（Entries 13-14）。目标产物的结构经X-射线单晶衍射进一步确认。

在最优条件下，作者考察了反应对于底物的兼容性（图4）。作者首先考察了单取代苄醇对反应的适用性。结果表明，电子效应不影响反应的活性与选择性，无论给电子取代基还是吸电子取代基，反应均能顺利进行，高选择性得到对位胺化产物（2b-2h）。反应对二取代苄醇表现出较好的适用性，各种2,6-，2,5-，3,5-取代的苄醇均可顺利发生对位胺化反应，且大多数收率在中等偏上（2i-2t）。为了进一步探究该反应的适用性，作者尝试了三取代和四取代苄醇衍生的碳酸肟酯，结果顺利得到四取代（2u-2v）和全取代（2w）苯胺类衍生物。这些结果表明，这种基于自由基活化的芳烃对位官能化策略在合成多取代芳香化合物中具有独特的优势。进一步研究结果表明，二级（2y-2aj）、三级（2ak）苄醇均适用于该反应；吡啶、噻吩等作为芳环取代基不影响反应进行（2am-2an）。2-噻吩甲醇衍生的碳酸肟酯也可与反应，C-N键选择性生成在噻吩5位。同时，观察到少量螺环化去芳构化产物2ao’。值得注意的是，即使当苄醇对位引入甲基取代后，C-N成键仍然发生在对位（2ap）。

  作者对不同结构的亚胺自由基也进行了考察（图5）。结果表明，二芳基肟衍生的碳酸肟酯往往能够获得较高收率。相比之下，单芳基肟衍生的肟酯只能得到较低的收率（4i-4k）。这可能是由于对应肟酯或亚胺自由基的不稳定引起的。

为了展示这种光催化胺化策略的实用性，一方面，作者研究了天然产物和药物相关分子的后期转化(图6)。香茅醛、仙客来醛、昆虫信息素、天然产物BCB、柑菁醛、胆固醇等衍生的碳酸肟酯底物，均能顺利进行选择性对位胺化(图6a)。另一方面，作者研究了该策略在合成多取代局部麻醉药物苯佐卡因中的应用（图6b）。将亚胺产物在三氟乙酸与水共同作用下进行水解，可以较高收率得到各种多取代4-胺基苄醇（6a-6f），该类苄醇经氧化即可获得单取代至全取代的苯佐卡因。

该方法体系简单，条件温和，适用于连续流放大反应。经过初步研究，作者利用连续流光照反应实现了2a的克级合成 (图6c)。

作者通过一系列控制实验研究反应机理。根据实验结果，作者提出了两种可能的机理（图7a）。首先，光催化剂在光照下达到激发态，并与碳酸肟酯发生能量转移，得到激发态碳酸肟酯1a*。经N-O键均裂，激发态肟酯转化为稳态亚胺自由基I和苄氧碳酸氧自由基II。中间体II可直接发生芳环分子内自由基加成（path a），得到环己二烯中间体III。然后III与II发生对位选择性自由基偶联，得到五元螺环的1,4-环己二烯中间产物IV。最后，中间产物IV在反应体系中原位转化为最终产物2a。另一方面，中间体II可先发生自由基脱羧过程，得到苄氧自由基V，然后经中间体VI与亚胺自由基I发生偶联，得到三元螺环1,4-环己二烯中间体VII。最终，中间体VII经重芳构化作用，得到最终产物2a。机理验证实验表明，五元螺环1,4-环己二烯中间产物（2k’）在标准条件下并不能转化为目标产物2k（图7e），从而排除了该路径（path a）。

新加坡科技研究局（A*STAR）章兴龙教授利用DFT计算（图8）进一步证实了提出的反应机理（path b），并指出反应的对位选择性由关键自由基中间体的自旋分布和自由基交叉偶联过渡态中出现的π-π相互作用共同决定。计算结果对深入理解反应路径以及决定位置选择性的深层次原因提供了巨大帮助。

总结：贵州大学池永贵、任世超团队发展了一种基于自由基活化的新型芳烃对位官能化策略，并将其应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。该策略受芳烃原有取代基影响较小，在合成各种多取代苯胺衍生物中具有独特的优势。