在有机合成的广袤版图中，α-手性醛因其作为多类药物和天然产物关键前体的潜力，始终被视为合成化学中极具战略意义的结构单元。然而，这一类化合物的制备却因其结构的不稳定性与手性中心易于消旋的本征特性而长期受限，尤其是在对映选择性构建过程中面临巨大挑战。传统的动力学拆分方法固然可以从外消旋底物中获得光学纯产物，但最大产率受限于50%；而对α-手性醛进行动态动力学拆分（DKR），尽管理论产率可达100%，却因缺乏有效且兼容的消旋路径，尤其在非强碱、非高温条件下的实现难度极高，因此一直鲜有突破。

在此背景下，作者团队巧妙地借助“软烯醇化（soft enolization）”策略引入温和的消旋过程，开发出首例以外消旋α-支链醛为底物、镍催化的动态动力学不对称烃酰化（DKAH）反应体系。该策略以亚磷酰胺手性配体（如L6）和亲核胺助剂协同作用，在无强碱、无外加氧化还原剂的温和条件下，引发底物的可控消旋，同时实现不对称催化，使构建α-手性醛成为可能。更为引人注目的是，这一体系可广泛适用于一系列芳香族与脂肪族底物，在显著改善反应区域选择性的同时，达成优异的对映选择性（ee >99%）与化学产率，展现出极高的合成应用潜力。

图片来源：JACS

研究团队首先系统筛选了催化剂体系，最终确定以Ni(cod)₂与亚磷酰胺配体L6为最优组合，通过与脂肪族α-支链醛反应，实现与马来酰胺、二芳乙烯酮等亲电烯烃的高度对映选择性烯化偶联。在此过程中，胺助剂既促进了烯醇化过程的可逆性，也降低了手性中心α-H的质子化能垒，为体系内源性消旋奠定基础。动力学实验和DFT理论计算共同揭示了该体系中R/S-构型底物均可通过缓慢但可控的软消旋路径进入反应循环，充分保证了产物的非对称归一性，体现出真正意义上的DKR机制。

图片来源：JACS

该反应体系的意义不仅在于填补了现有催化体系中“对映选择性高而消旋机制缺失”的空白，更在于开辟了α-手性醛构建的全新维度。从合成策略上看，该反应提供了一种无需预先活化底物、避免强碱条件的新型路径，适用于复杂分子环境中对结构敏感性较强的底物。从方法论上，该反应首次将“软烯醇化”与“动态动力学不对称催化”有机融合，为构建其他类型的手性羰基化合物提供可借鉴的策略模型。更重要的是，该策略有望拓展至天然产物衍生物及药物分子的后期修饰，在药物发现和分子多样性合成领域发挥重要作用。

在不对称合成迈向更高复杂度和更高选择性要求的今天，作者以深厚的机理设计能力和严谨的催化体系构建逻辑，为我们呈现了一场兼具美感与实用性的合成艺术，也再次证明——只要机制得当，曾被视为挑战的结构，如今也可化为合成的“筹码”。

标题：Dynamic Kinetic Asymmetric Hydroacylation: Racemization by Soft Enolization

作者：Mengfei Xu, Stephanie A. Corio,^#Josephine M. Warnica,^# Erin L. Kuker, Alexander Lu,

Jennifer S. Hirschi,* and Vy M. Dong*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01753