平面六元氮杂芳烃（如吡啶、喹啉等）广泛存在于天然产物和药物分子中，但芳基化合物在体内可能产生毒性代谢产物。将这类分子转化为富含C(sp³)的三维结构（如aza-BCHs，scheme 1a），可显著改善其理化性质和生物活性，提升其药效和安全性。然而，现有芳基化合物去芳构化结合双环丁烷（BCBs）的方法多依赖贵金属催化剂、光诱导或预活化策略，存在成本高、选择性差或步骤繁琐等问题（scheme 1b）。因此，开发非贵金属催化体系，实现氮杂芳烃的去芳构化并从平面转化为三维结构具有重要价值。 氮杂芳烃的催化还原是一个串联过程，可以产生多种活性还原中间体。如何避免氮杂芳烃过度还原，对单一中间体进行精准捕获与选择性转化是本研究面临的关键挑战。针对这一问题，作者通过开发可调控还原动力学的Mn/Fe廉价双金属催化体系，成功实现了氮杂芳烃原位生成亚胺与双环丁烷环之间的环加成反应，为新型2-氮杂双环[2.1.1]己烷类三维分子的构建提供了有效方法（scheme 1c）。
Scheme 1. a: 含有2-氮杂双环[2.1.1]己烷的代表性生物医学分子。b: 芳烃与BCBs的去芳构化环加成。c: 杂氮芳烃与BCBs的去芳构化环加成（本研究）。DC:偶极环加成。 作者选定喹啉A1与双环丁烷B1作为模板底物进行了系列条件优化，并根据最优反应条件进行了底物拓展，验证了该反应优异的官能团兼容性。同时，作者也合成了一些引入药物分子片段的喹啉，并成功将其转化为稠合双环丁烷类三维结构分子，揭示了该反应在药物分子衍生化中的潜在价值（Figure 1）。 Figure 1. 部分代表性底物示例。 作者对产物进行了多种转化，包括放大实验以及合成了多个含有功能性基团的三维分子结构。此外，作者也开展了系列控制实验以进行机理研究。通过自由基钟实验排除了自由基机理，通过氘代实验以及1，2-二氢喹啉作为底物的控制实验排除了氮杂芳烃进行1，2氢化去芳构化的模式，通过氘代汉斯酯（deuterated Hantzsch Ester，HEH-D）等实验验证了氮杂环的还原去芳构化始于氮杂环的4号位（Figure 2）。 Figure 2. a: 放大实验。b: 产物衍生化。c: 控制实验。 作者结合DFT理论计算，证明了1,4-加氢产生的烯胺经互变异构成亚胺的能垒相比直接3,4-氢化能垒要低7.4 kcal/mol，进一步验证了反应是经历了1,4-氢化机理（Figure 3）。 Figure 3. 反应机理的DFT计算（kcal/mol）。 华南理工大学张珉和汕头大学倪绍飞联合报道了一例具有高原子经济性、步骤高效的通过氮杂芳烃的氢化去芳构化[2π+2σ]环加成反应合成2-氮杂双环[2.1.1]己烷的新方法。该策略合成了一类新型吡咯烷生物电子等排体，在药物合成及衍生化方面具有重要应用前景。 论文信息 Direct Access to Functional 2-Azabicyclo[2.1.1]Hexanes via Hydrodearomative [2π + 2σ] Cycloaddition of Aza-Arenes Jian Yang, Bo-Xuan Yao, Huan-Feng Jiang, Shao-Fei Ni Pierre H. Dixneuf, Min Zhang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202505060
