分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章，题目为：ZBTB11 depletion targets metabolic vulnerabilities in KRAS inhibitor-resistant PDAC。本文通讯作者是加利福尼亚大学的Fleur M Ferguson助理教授和桑福德·伯纳姆·普利比斯医学发现研究所的Eric S. Wang助理教授。Ferguson教授的研究方向是将化学合成、生物化学、质谱分析和细胞生物学相结合，致力于开发癌症和神经退行性疾病的新治疗策略。Wang教授的研究方向是开发和使用化学工具来调节肿瘤细胞和宿主免疫细胞中的关键转录因子活性。

高度侵袭性的胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinomas, PDACs）占所有胰腺癌的90%以上，是美国癌症死亡的第三大原因。超过95%的PDAC患者的肿瘤由KRAS激活突变驱动，靶向致癌性KRAS的抑制剂曾被期望用来治疗PDAC患者，但临床与实验结果显示，肿瘤细胞往往在短期抑制后迅速发生代谢重编程，由依赖KRAS的信号驱动转向高度氧化磷酸化（OXPHOS）供能，从而进入低增殖、高生存的耐药状态。如何解决该耐药性问题，是当前PDACs治疗的关键。

为了识别对抗OXPHOS介导的KRAS抑制剂耐药性的靶点，作者评估了公共数据集以识别符合四个标准的靶点：(1) 在PDAC细胞发生KRAS抑制剂耐药性过程中表达上调的蛋白；(2) 在糖酵解抑制培养基（低葡萄糖，加半乳糖）中对细胞存活必需，这种条件迫使细胞依赖OXPHOS；(3) 不是复合物I的组分，以免对正常细胞产生影响；(4) 化学可成药的。通过这种系统性筛选方法，作者最终识别出ZBTB11作为一个有吸引力的抗OXPHOS靶点。

接着，作者开发了靶向ZBTB11的分子胶降解剂JWJ-01-306。该降解剂通过招募CRL4CRBN E3连接酶复合物，实现对ZBTB11蛋白的特异性降解。实验结果显示，JWJ-01-306在10 μM浓度下降解ZBTB11的Dmax达到60%（5小时），在处理24小时后加深至80%，DC50为620 nM。全蛋白质组学分析显示，JWJ-01-306除了有效降解ZBTB11外，还会降解三个相关的C2H2锌指转录因子，但这些脱靶效应不会产生混杂的表型后果。

在细胞增殖实验中，JWJ-01-306展现出优异的抗耐药效果。更重要的是，在PDAC患者来源类器官模型中，JWJ-01-306能够增强KRAS抑制剂MRTX1133的抗肿瘤效应，通过预防性阻断代谢逃逸途径来增强对KRAS抑制剂的反应。与传统的OXPHOS抑制剂相比，ZBTB11降解剂表现出更优的治疗窗口和安全性特征。在人类iPS细胞衍生神经元的毒性评估中，JWJ-01-306与阴性对照相比，在线粒体膜电位、活性氧产生、神经突分支长度和神经元存活率等指标上都显示最小的效应。

综上所述，这项研究发现了ZBTB11作为KRAS抑制剂耐药PDAC中新型合成致死依赖性的重要靶点，并成功开发了能够使耐药细胞对KRAS抑制剂重新敏感的分子胶降解剂。这不仅为克服PDAC中的KRAS抑制剂耐药性提供了创新的治疗策略，也为其他代谢重编程驱动的癌症耐药机制研究开辟了新的方向，具有重要的临床转化潜力和科学意义。

本文作者：YSL

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41589-025-01978-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01978-1