碳-氮（C–N）键广泛存在于天然产物、药物、农用化学品及功能材料中。据统计，超过80%的小分子药物含有至少一个氮原子。因此，发展高效、高选择性的C–N键构筑方法是有机合成化学的持续追求。C–N偶联反应特指芳基或烷基碳与胺、酰胺、唑类等含氮亲核试剂的直接连接，其技术演进深刻改变了现代合成路线设计。
一、经典钯催化体系：Buchwald–Hartwig胺化
20世纪90年代，Buchwald与Hartwig两个课题组独立发现了钯/膦配体催化体系可高效实现芳卤代物与胺的C–N偶联。该反应条件温和（室温至100 ℃）、底物范围极宽，可兼容伯胺、仲胺、芳香胺乃至氨气。反应机理涉及氧化加成、胺配位、去质子化和还原消除四个关键步骤。Buchwald-Hartwig胺化已成为工业制药中最常用的C–N键构建方法之一，例如在伊马替尼（格列卫）的合成中用以连接芳胺与杂芳基氯。
二、铜催化体系：Ullmann与Chan–Lam偶联
铜催化的C–N偶联历史更为悠久。1903年Ullmann报道了芳基卤与芳胺在化学计量铜粉及高温（>150 ℃）下的反应，称为Ullmann胺化。现代配体（如氨基酸、草酰胺、1,10-菲咯啉）的引入将铜催化条件大幅软化至80–120 ℃，使廉价、低毒的铜成为钯的有效替代品。
另一重要分支是Chan–Lam偶联：利用铜催化剂和空气（作为氧化剂）实现芳基硼酸与胺的C–N键形成。该反应无需严格无氧条件，操作简便，尤其适用于对空气敏感的底物。近年来通过光诱导，Chan–Lam型反应已拓展至烷基硼酸和C(sp³)–N键的构筑。
三、新兴催化策略：镍、光与电化学
镍因丰度远高于钯且具有丰富的氧化态（0至+3），成为C–N偶联的研究热点。MacMillan团队将镍催化与光氧化还原催化相结合：通过N-羟胺酯与烷基醇在可见光、Ni/NHC催化剂下发生脱氧C–N偶联，高效构筑三级烷基胺。同时，空气稳定的Ni(II)预催化剂可在室温下直接活化芳基氯与仲胺，避免了敏感配体的使用。
电化学C–N偶联则代表了最激进的范式转换。利用电极为电子源，无需传统氧化剂或还原剂。典型应用包括：CO₂与含氮小分子（N₂、NO₃⁻）在电极表面共还原生成尿素及酰胺；以及阳极氧化C–H键、阴极还原N–O键，实现芳烃的直接胺化。这些方法以可再生电力驱动，从根本上消除了化学计量的金属废弃物。
四、总结
C–N偶联领域已从单一的钯催化演变为涵盖铜、镍、光电催化的多工具体系。下图归纳了三种主要路径的技术特点与适用范围。
综上，C–N偶联技术的演进路径清晰：从高温化学计量到室温催化，从贵金属到丰产金属，从热驱动到光/电驱动。未来，多机理融合（如电化学与酶的协同）将进一步拓宽C–N键构筑的化学空间。
