芳胺化反应

取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用，长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，Buchwald 和 Hartwig 课题针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。

一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。

另一种方法为 Ullmann 缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用。

1983 年 Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。

1995 年 Buchwald和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。

经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：

如图中左边所示，在卤素被消除生成芳烃及胺的消除生成亚胺是其经常的副反应。这类反应目前已被广泛应用在有机合成中。相对于其它的芳胺化反应，此反应对底物有广泛的适用性。对于富电子或缺电子的溴苯类化合物，吡啶溴化物，对于脂肪伯胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。

影响 Buchwald 反应的因素

1、芳香环的离去基团对反应的影响

一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温下即能反应，前者则需要高温。

与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率。

2、取代基团电子性对反应的影响

推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶溴化物也有较好的收率。

3、配体对反应的影响

配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等。