烷基羧酸化合物广泛存在于自然界中，在有机合成中也是一类大宗化学品。过渡金属催化的烷基羧酸的C(sp3)-H官能团化反应可以作为一种直接的方法来合成一些有价值的化合物。在这方面，β-C(sp3)-H及γ-C(sp3)-H可以通过与金属、配位基团形成五元环或六元环来实现活化过程（Fig. 1A）。然而，在γ-C(sp3)-H活化的研究中，反应适用范围仅限于具有末端甲基的底物，γ位亚甲基的C(sp3)-H活化至今并没有报道，这种转化的不对称模式更是具有很大挑战性。Breslow课题组发展了P-450类似物实现了甾体化合物的远端C(sp3)-H羟基化反应，但底物范围受限，而且催化剂的合成也比较困难。
在C(sp2)-H活化的研究中，远端C-H键活化吸引了化学家的广泛关注，如：Yu课题组报道了3-苯基吡啶的远端C(sp2)-H烯基化反应，Kanai课题组发展了新型配体实现了苯甲酰胺及苯甲酸酯的间位C-H硼化反应，Phipps课题组利用离子对相互作用也实现了间位不对称C(sp2)-H硼化反应。
最近，日本北海道大学的Masaya Sawamura课题组报道了2-烷基吡啶的β-亚甲基C(sp3)-H不对称官能团化反应（Fig. 1B），随后又将这一体系扩展至酰胺的N-邻位不对称硼化。在这个催化体系中，手性磷配体创造了手性环境，吡啶等配位点通过配位实现了位点选择性的控制。作为这个策略的延续，该课题组发展了新型催化体系实现了酰胺及酯类化合物的γ位亚甲基C-H硼化反应，其中，吡啶-脲配体是实现γ位选择性的关键。相关研究成果发表在Science上（DOI: 10.1126/science.abc8320）。
（来源：Science）
根据实验室之前的计算研究模型，作者认为通过设计合适的配体与连接基团，可以实现γ位的C-H硼化。首先作者选择N,N-二苄基己酰胺2a为模板底物进行条件优化（Fig. 2）。通过对反应温度、配体、催化剂用量等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：[Ir(OMe)(cod)]2为金属催化剂、(R,R)-L为手性配体、吡啶-脲配体RL为协同配体、pinB–Bpin为硼化试剂、2,6-二甲基吡啶为添加剂、PhMe/CPME为混合溶剂，底物在室温下反应48 h，最终可以99%的收率与99.9%的ee值得到最终产物。同时，通过控制实验作者验证了配体的重要性。
（来源：Science）
确定最优反应条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Fig. 3A-D）。二级酰胺可以顺利参与反应，N上取代基团可以为叔丁基等烷基或苯基等芳基。酯类底物也可以顺利实现γ位选择性硼化，重要的是，氧上烷基取代基并不会发生硼化反应。在N,N-二取代的酰胺底物中，无论是N,N-二烷基取代还是N-甲基-N-苯基取代，均可以通过这个方法得到相应产物。另外作者发现，位阻效应并不会影响反应的效率。值得一提的是，当底物中存在双键时，并不会发生双键移位的产物。
为了说明反应的实用性，作者对硼化底物中的Bpin基团进行了后续转化（Fig. 3E），包括：1）氧化；2）胺化；3）酰化；4）芳基化。
（来源：Science）
为了增加对反应过程的认识，作者通过计算的方式对底物-催化剂的结合方式进行了初步研究，通过计算作者发现，手性配体中的萘环不仅与吡啶具有π-π相互作用，与连接链的苯环也有一定的相互作用；同时，脲还可以与羰基形成氢键作用。通过这些相互作用，整个催化剂实现了良好的区域选择性与立体选择性控制。
小结：Masaya Sawamura课题组发展了新型催化剂，实现了酰胺及酯类化合物的γ位选择性不对称C-H硼化反应。反应具有良好的区域选择性及手性控制能力，对远端C-H活化反应的研究有着很好的启发作用。
