轴手性（杂）联芳基骨架在药物开发、催化剂设计和材料科学等研究领域有着广泛应用。因此，该类骨架的不对称构筑引起了合成化学家们的持续关注。近年来，结构多样的轴手性骨架的合成策略相继被开发出来。其中，轴手性六元氮杂联芳基骨架是一类十分重要的合成目标。如图1所示，艾滋病整合酶抑制剂BI 224436是包含喹啉环的阻转异构体；手性配体QUINAP的核心结构是轴手性异喹啉环等。目前，轴手性六元氮杂联芳基骨架的催化不对称合成方法主要可以分为偶联、（动态）动力学拆分/不对称反应、去对称化和立体选择性的芳（杂）环构建四大类（图1）。金属催化的方法建立较早，发展迅速。与之相比，有机催化的策略报道十分有限。
近日，安徽中医药大学程道娟和菏泽学院邵友东研究团队利用亚胺离子-联烯胺串联催化实现了轴手性3-喹啉甲醛的“一锅”两步合成。该方法学在温和的反应条件下以优异的产率和对映选择性（高达96%产率，高达99% ee）高效构建了一系列官能团多样的含有3位甲酰基的轴手性4-芳基喹啉类化合物。该课题组一直致力于轴手性骨架的有机催化不对称合成研究，通过开发手性磷酸催化的阻转选择性Friedländer反应实现了轴手性4-芳基喹啉和9-芳基四氢吖啶的催化不对称构建（Org. Lett., 2019, 21, 4831；Org. Chem. Front., 2020, 7, 2255）。在此基础上，作者基于亚胺离子-联烯胺串联催化的策略设计了2-磺酰氨基芳基酮与2-炔醛的Michael/aldol/芳香化串联反应来构建轴手性喹啉-芳基骨架。从机理上来看，首先手性二级胺催化剂活化炔醛形成亚胺离子M1，并与2-磺酰氨基芳基酮中亲核的氨基发生Michael加成。第二步，原位生成的手性联烯胺中间体M2发生分子内aldol反应而关环，在形成中心手性的叔醇M3的同时释放出催化剂。最后，脱水-脱保护的芳香化过程实现中心手性到产物轴手性的转移（图2）。该合成方法不仅能够有效得拓展亚胺离子-联烯胺串联催化，所制备的产物在羰基催化领域也有一定的应用前景。 图2 本文设计思路 作者以2-磺酰氨基芳基酮1a和苯丙炔醛2a的反应作为模板反应，依次对溶剂、手性二级胺催化剂、添加剂等进行了筛选（图3）。结果表明：以20 mol% C6作为催化剂，CHCl3作为溶剂，20 mol% NaOAc作为碱添加剂和30℃的反应温度为最优反应条件，该串联反应的第一步，即Michael/aldol反应能够在60小时内进行完全。中间产物无需分离，直接向反应混合物中加入1N盐酸，继续室温反应24小时，即可以96%的产率和94%的ee得到目标产物4-芳基喹啉3aa。实验计算表明3aa的旋转能垒为35.51 kcal/mol，表明该类化合物具有较高的稳定性。 图3 反应条件优化 获得最优反应条件后，作者对该“一锅”两步反应进行了底物扩展。首先，以2a为底物，研究了2-磺酰氨基芳基酮上不同位置和不同类型的取代基对于该反应活性和阻转选择性的影响（图4）。产物4位苯基的邻位取代基除了甲基，还可以兼容乙基、异丙基、三氟甲基、苯基和卤素原子。喹啉环的6，7，8位则可以引入不同电子效应的取代基。 图4 2-磺酰氨基芳基酮的底物扩展 接下来，作者进一步考察了其它炔醛对于此反应的兼容性（图5）。R2可以是不同取代的苯基，萘基和噻吩基。值得注意的是在产物3ah中还观察到了2位喹啉和邻氯苯基之间的旋转受阻。除了芳基，烷基取代的炔醛也可以顺利的参加与1a的杂环化反应，以85-91%的产率和97-98%的ee生成目标轴手性产物3ak和3al。 图5 2-炔醛的底物扩展 作为对照，作者考察了1a和2a的分步反应（图6）。第一步反应完成后，通过硅胶柱层析分离得到了90%产率和93% ee的中心手性叔醇中间体4和少量芳香化产物3aa（92% ee）。显然，酸性的硅胶促进了这一芳构化过程。接下来，同样向4的氯仿溶液中加入1N盐酸促进脱水-脱保护，室温下反应24小时后可以94%的产率和100%的手性转移率得到目标产物3aa。这一实验结果表明，“一锅”反应比分步反应的效率更高。 图6 分步实验研究 为了证明反应的实用性，作者进行了放大量实验，反应可以获得良好的收率和高的立体选择性。此外，作者对产物进行了衍生化。产物3aa不仅可以在温和的条件下氧化成羧酸5，还可以通过还原胺化反应转化成6。此外，3aa可以顺利的发生Wittig反应引入烯基官能团。最后，利用 m-CPBA氧化可以将3aa转化成轴手性喹啉氮氧化物8。值得一提的是，上述化学转化过程中3aa的对映选择性完全保持。溴代的产物3ah被还原为对应的轴手性伯醇9。9的绝对构型经单晶衍射得到确证，其他轴手性4-芳基喹啉的构型通过类比来确定（图7）。 图7 放大实验和产物的衍生化 总结：本文发展了一种基于亚胺离子-联烯胺串联催化策略的阻转选择性杂环化反应，通过2-磺酰氨基芳基酮与2-炔醛的“一锅”两步Michael/aldol/芳香化串联反应实现了轴手性4-芳基喹啉-3-甲醛的催化不对称合成。该反应条件温和，底物范围广，立体选择性高，有效得拓展了轴手性六元氮杂联芳基骨架的合成方法。 点击“阅读原文”直达上述文章 A one-pot stepwise approach to axially chiral quinoline-3-carbaldehydes enabled by iminium–allenamine cascade catalysis You-Dong Shao, Dan-Dan Han, Meng-Meng Dong, Xin-Ru Yang and Dao-Juan Cheng Org. Chem. Front., 2021, Advance Article *文中图片皆来源上述文章 通讯作者简介 程道娟 副教授 安徽中医药大学 药学院 程道娟，博士，安徽中医药大学药学院副教授。2013年毕业于中国科学技术大学，获得有机化学专业博士学位，南方科技大学博士后。主要研究方向为核心骨架结构导向的有机催化不对称合成。以第一作者或通讯作者发表论文16篇。主持并完成国家自然科学基金项目1项，作为主要研究人员参与完成国家自然科学基金3项。
https://doi.org/10.1039/D0QO01339K
