螺环类化合物，特别是含有小环的化合物，在药物研究中受到越来越多的关注。其中，螺环丁烷是特别具有吸引力的骨架，因为它们持有明确的出口载体，严格塑造其三维形状(方案1)。它们提供了进入化学空间未开发区域的途径。此外，它们的亲脂性、溶解度和代谢稳定性为调节物理化学和药代动力学特性提供辅助作用。制备这些化合物的常见策略包括分子内SN2反应或亲核试剂加成到羰基上形成螺环中的其中一个环，外环烯烃的环加成和扩环策略。理想情况下，从药物发现的角度来看，一种合成方法应该能够控制螺环骨架多样化，是一个策略优势的关键。虽然现有的方法比较容易在末端杂原子上载体出口，但缺乏在碳原子上形成出口向量的策略(图1)。
在以前的工作内消旋环丁烯的不对称化反应研究的基础之上，作者设想螺旋环丁烯I能否完成这一挑战。作者认为螺旋环丁烯的二硼化可以提供双金属中间体II，其中两个硼基单元可以通过选择性碳硼键功能化选择性形成出口载体。完成这一挑战需要克服几个困难，如二硼化的非对映选择性和对映选择性是否可以控制以及二硼化产物中两个硼基的化学选择功能化。如果成功，它将提供一种独特的方法来控制螺旋结构中出口载体的方向性和性质，从同一个中间体得到多个化合物。
为了证明这一设想，首先需要很容易得到二硼化化合物II，这是以前没有成功合成。烯烃的二硼化在过渡金属和碱促进条件下已经被开发。然而，尽管环丁烯的二硼化取得了很大的进展，但对于环丁烯的二硼化仍然是未知的。作者选择探索碱促进二硼化制备外消旋二硼化螺环II(方案1)。在环己烯二硼化的条件[11a](条件A，方案1)下，我们以较低的收率得到酸酯2a。经过一些条件优化，发现在NaOMe存在下加热环丁烯1a和B2pin2的甲醇溶液，得到单一异构体螺环2a，分离收率为78%。重要的是，该反应可以扩大到克级制备而不影响产率。
在标准条件下，作者制备了含有不同官能基团的螺环[3.5]壬烷环体系作为连接体的螺环:碳链(2b)，醚(2c)，硫醚(2d)，砜(2e)，磺酰胺(2f)， CF2(2g)和缩醛(2h)。此外，还成功合成了螺[3.3]庚烷(2j, 2k, 2l)和螺[3.6]癸烷(2i)环体系的化合物。值得注意的是，非对称螺旋环-丁烯提供了二硼化的螺旋环2m作为单一的异构体。
随着合成了一系列二硼化螺旋环2，作者着手对二硼化螺旋环2选择性C-B键转化。将它们用于选择性的Suzuki - Miyaura交叉耦合反应中，因为这将提供一个见解的方法来引入现有的螺旋环支架化合物。虽然在Suzuki - Miyaura{attr}2237{/attr}中使用环丁基硼酸[13]和三氟硼酸盐[14]作为亲核试剂已经被证实，但使用环丁基片哪醇硼酸酯衍生物却很少，受Morken教授首创的1,2端二硼片那醇酯的启发，作者设想在环丁烷的邻近碳上的硼酯可以作为Lewis酸与邻近的片哪醇酯的氧原子配位(图2,III)增加了硼原子的路易斯酸度，促进了硼原子的转金属化过程。应该指出的是，所有以前报道的描述选择性交叉的例子描述了1,2-二硼酯与末端无环底物的偶联，并区分了一级硼酯和二级硼基单元。除了需要使用导向基团的例子外，没有Suzuki-Miyaura交叉偶联反应区分两种仲烷基硼酯的报道。因此，关于这种交叉耦合的区域选择性和立体选择性的报道很少。
为了验证这一假设，作者选择了螺环2a作为模板底物，PhBr作为亲电试剂，使用Pd(OAc)2和富电子的单齿膦(表1)为催化剂。使用1mol%的Pd (OAc) 2和RuPhos 1:1的比例,得到了9%的环丁烯1与未反应的起始物料。在经过一系列配体以及碱的筛选以后，作者得到了最佳反应条件，产率为77%。
不同的螺旋环底物{attr}2245{/attr}具有较高的区域选择性。此外，芳基亲电试剂的应用范围非常广泛，包括吸电子基团(3c, 3d, 3j)和供电子基团(3g)的芳基环，邻位取代环(3e)以及通常具有挑战性的含氮杂环(3h, 3k, 3l, 3m)也都能很好的兼容。
除了过渡金属催化转化，硼酯最常见的反应包括路易斯碱与硼原子的配位，以及硼基部分的立体定向1,2位移。化合物2中有利的构象应该使外部硼原子处于一个假共轭位置(Bec)，形成折叠构象避免与螺碳取代基1,3-二轴相互作用。作者假设如果路易斯碱与硼原子的配位速度较慢，那么空间效应有利于Bec轴(Bax)的配位。此外，片哪醇硼酯的氧在Bec和 Bax配位能增加Bec的路易斯酸度。根据这一假设，作者发现Bec螺旋体2有可能通过控制氧化剂(H2O2,1 equiv)的量、温度，反应时间来选择性氧化，羟基硼酸盐5a和5b是唯一的氧化产物。令人惊讶的是，在甲氧胺和KOt-Bu存在的情况下，通过在60oC加热2a或2b甲苯溶液来实现Bax 2的选择性胺化，得到化合物4和4b为单一的区域异构体。这是二硼酯选择性单胺化的第一个例子。对于产物4a和4b的选择性形成，一个合理的解释可能是在反应条件下亲核氮与硼原子在2中的可逆配位形成硼酸配合物V和VI。硼酸盐络合物V在sp3轨道-硼杂化后在螺碳的取代基和频哪醇部分之间产生不稳定的相互作用。这种相互作用在硼酸盐络合物VI中不存在，导致Bax的选择性胺化。
选择性控制了二硼酸酯2的单功能化，就可以设计选择性的双功能化。从螺环2b开始，连续交叉偶联/氧化得到螺环丁醇7作为单一产物，总收率较高。此外，经胺化后的2b经氧化得到环氨基醇6。这些反应是环丁烯的非对映选择性羟基芳基化和氨基羟基化反应。最后，通过双氧化和Zweifel烯化反应，分别高产率得到化合物8和9。
螺环丁烯对映选择性二硼化的发展将提供广泛的对映丰富的新型螺环构建块。为了实现这一目标，作者将注意力转向了铂配合物的使用。Pt-催化烯烃对映选择性1,2-二硼化反应只有末端烯烃已被证实。研究表明，双取代烯烃阻止了二硼化。在开始时，作者对铂催化环丁烯对映选择性二硼化的发展持怀疑态度。选择螺旋环丁烯1a作为模型底物，选用taddol衍生的磷酰胺和膦酸盐作为配体，因为它们成功地实现了末端烯烃的二硼化。使用磷酰胺(R,R)- L1配体得到了理想产物，产量适中，对映体比例低。改用膦酸盐(R,R)- L2提高了收率和对映选择性。通过对配体(L2-L7)芳香环上的R基团和二醇键上的R基团((R,R)-L8)进行微调，得到了最佳使用结果(R, R)-L3(R =Et)。以1a、Pt(dba)3 (3 mol %)、(R,R)-L3(6 mol %)、B2pin2(1equiv) ,在55oC下在甲苯中加热，得到了 (S,S)-2a,产率良好和对映选择性高。其中单次重结晶使对映体比例能增加到98:2。
不同连接方式化合物(S,S)-2e、(S,S)-2g和不同环尺寸的螺旋环(S,S)-2j对映体比例与(S,S)-2a相当。通过单次重结晶，化合物(S,S)-2e的对映体比例提高到93:7。(S,S)-2e选择性Suzuki- Miyaura交叉偶联反得到手性完全转移的(S,R)-3d。
综上所述，作者发展了螺旋环丁烯通过双键的非对映选择性二硼化，为手性螺旋环的制备提供了新的方案。产物中硼可以选择性操作对螺环骨架上取代基的方向性和性质进行独特的控制。螺环丁烯的进一步催化转化正在进行中，并将在适当的时候报道。
