on label="Powered by 135editor.com">▲第一作者：黄胜利
通讯作者：闫海龙
通讯单位：重庆大学药学院
论文DOI：10.1002/anie.202108040
今天很荣幸邀请到重庆大学闫海龙教授课题组来对他们近期发表的Angew. Chem. Int. Ed.进行分享。本文由论文第一作者黄胜利博士完成，内容充实，这其中不仅有其对论文的理解，还有许多做课题的心得，希望能够帮助大家更好地理解这篇论文。在此，特别感谢重庆大学闫海龙教授课题组的大力支持。具有多个手性元素的手性分子在生物活性研究、新型功能材料开发和不对称催化体系等方面一直都占据着及其特殊的地位，而手性化合物的绝对构型和相对构型对其内在性质至关重要。开发高效合成结构中同时含多种手性元素化合物的方法对其进一步应用研究具有非常重要的意义。目前，通过不对称催化的策略含有多个相同手性元素化合物的方法被广为报道。目前已经发展了许多构建多中心手性化合物、多轴手性化合物的方法。此外，多螺旋手性化合物和多平面手性化合物的合成也有相关报道。然而，对于结构中同时含有多种不同手性元素化合物的合成报道较少，目前主要集中在含两种不同手性元素化合物的合成。理论上讲，该类化合物的合成可以通过多步反应的策略来实现，但该过程非常耗时，并且通常涉及多步反应条件的筛选。而通过不对称催化的策略，合成结构中含有三种以上不同手性元素化合物仍面临较大挑战。通过有机小分子催化的策略，一步实现结构中同时含4种不同手性元素氮杂卓类化合物的高立体选择性合成。近年来，我们课题组基于VQM中间体发展了一系列高效合成复杂手性化合物的合成方法学，包括连续多轴手性化合物（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16893−16898.）、螺旋手性及轴手性化合物的合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 18496−18501.）等。在此背景下，我们利用VQM中间体，通过合理设计底物结构，在VQM中间体前体邻炔基萘酚结构中引入咔唑基团，通过分子内芳香亲电取代反应，实现了氮杂卓骨架的构建。而七元氮杂卓环结构具有特殊性，当结构中有两个芳香族部分与氮杂卓环稠合时，它变成一个刚性分子，具有鞍形结构，且几乎不发生翻转。在此基础上，通过引入合适的位阻基团，可一步实现结构中同时包含4种不同手性元素化合物的合成。根据我们设计的研究策略，我们首先合成了结构中含有咔唑基团的邻炔基萘酚类底物。在此基础上，对反应条件进行了筛选。我们首先筛选了一系列手性双官能团催化剂，包括金鸡纳碱衍生化的方酰胺类和硫脲类催化剂、Takemoto 方酰胺催化剂和金鸡纳二聚生物碱衍生物等，发现金鸡纳碱衍生化的方酰胺类催化剂F具有良好的对映选择性，在此基础上，我们又筛选了反应的溶剂、温度、浓度以及溴源等因素，最终得到了最佳的反应条件（催化剂F，二氯甲烷作为溶剂、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴源、-78 oC下反应2h）。在得到最佳的反应条件后，我们对方法的底物普适性进行了考察。主要考察了萘基上不同官能团的耐受性和咔唑上官能团的耐受性，均得到良好的结果，说明方法的底物普适性很好。此外，为了丰富底物的多样性，我们将咔唑基团分别用吩噻嗪和吩噁嗪官能团替代，反应同样能够很好的进行。通过该方法，我们最终合成了19个手性化合物(图一 a)。为了确定我们合成的目标化合物的绝对构型，我们对化合物2b的单晶结构详细分析，分别确定了四种手性元素的绝对构型。通过单晶结构可以发现氮杂卓环具有一个鞍形构象，结构中的N原子与溴取代双键部分在平面以上，而溴取代苯环部分和咔唑的苯环部分在平面以下。此外，由于结构的位阻效应，N原子的手性不易翻转，为RN构型，C-N轴手性为aR构型，C-C轴手性为aS构型(图一 b)。之后，为了证明该方法的实用性，我们还在最优的反应条件下，进行了克级反应，最终能以84%的产率，95%的ee值，>20:1 dr值得到了1.08g的目标化合物2d。此外，我们考虑到咔唑基团和其相连的邻位有溴取代的苯环之间，由于空间位阻可能不能自由旋转。当咔唑的其中一个苯环上有取代基，使其不对称，则会使原料具有一个轴手性。通过控制反应物NBS的当量，有可能实现C-N轴手性的拆分。基于此，我们合成了不对称产物3a,当NBS的当量为0.6当量时，原料不能完全反应完，剩余的原料的ee值为28%，说明具有拆分效果。此时，生成的产物并非单一的化合物，而是一对非对映异构体，比例为1.45：1。我们推测这是因为两种构型的原料反应速率的差异导致的。随后我们将NBS的当量增加至1个当量，原料能被全部消耗完全，生成一对非对映异构体。为了确定这一对非对映异构体的绝对构型，我们分别进行了单晶培养，最终发现两种异构体的鞍形构象手性、N原子中心手性、C-N轴手性的构型构型均相反，而C-C轴手性保持一致，从而导致了非对映异构体的产生。进一步，为了阐明反应的机理，我们开展了一系列控制实验: 将萘酚羟基用乙酰基保护或用醛基和苄醇取代，以屏蔽VQM中间体的生成，发现均没有反应发生。表明在反应过程中涉及VQM中间体的产生（图三，a）。同位素标记实验表明，当咔唑C1位上的H被D取代时，生成的氘代产物2a’和非氘代产物2a的比例为0.44：0.56，kH /kD值为0.87，说明C-H键的裂解不是决速步骤。而0.87的KIE值表明该反应可能涉及一个逆反二级同位素效应(KIE<1),此时，同位素相连的C原子由sp2杂化变为sp3杂化，而这一过程可能为决速步骤（图三，b）。基于此，作者推测了可能的反应机理：首先，催化剂F与NBS、底物1a通过氢键相互作用结合，形成复合物I，之后通过质子转移重排生成溴代VQM中间体（此时咔唑C1位为sp2杂化），之后发生亲电取代反应进一步环化生成C1位为sp3杂化的过渡态TS-1，随后质子转移生成构型单一的手性化合物2（图三，c）。最后，我们对得到的化合物的光学性质进行了研究，包括紫外吸收光谱、荧光光谱等。在300nm的激发波长下，挑选的几种化合物的发射波长分布在543nm到584nm之间，呈现黄绿色荧光（图四）。此外，作者将化合物2b应用于重金属离子检测方面的研究，发现钌离子（Ru3+）对2b具有明显的荧光淬灭效应，说明2b有用于Ru3+检测方面的潜能。我们利用有机小分子催化的分子内亲电取代反应，实现了结构中含四种手性元素化合物的高效合成。初步的机理研究表明，反应过程中生成的溴代联烯醌中间体是该反应的关键。光学性质研究和重金属离子引起的荧光响应行为表明了该类化合物在光电材料和金属离子检测方面的潜能。闫海龙，重庆大学药学院院长，博士生导师。2011年博士毕业于韩国成均馆大学，师从韩国著名化学家Song Choong Eui教授，从事不对称有机小分子催化方向的研究工作。随后于2012年4月至2013年4月在新加坡国立大学进行博士后研究，师从赵宇教授，从事不对称过渡金属催化方向的研究工作。2013年进入重庆大学药学院任课题组组长，独立开展科研工作，主要从事不对称有机小分子催化方向的研究，其团队秉承简洁、高效不对称合成理念，通过对底物的设计和对催化剂的改进，开发不对称合成的新方法、新策略。已陆续在国际顶级刊物上发表学术论文30余篇，其中包括J. Am. Chem. Soc. 5篇，Angew. Chem. Int. Ed. 7篇，Org. Lett. 8篇等。2019年入选中组部国家“万人计划”青年拔尖人才，迄今为止，已先后主持国家自然科学基金优秀青年基金、国家自然科学基金面上项目、重庆市基金面上项目、青年基金等多项科研项目。
