摘要：

已经开放了α,β-不饱和酯与有机溴化物的分子间抗Michael还原Heck反应。发现大多数常用的芳基、杂芳基和乙烯基溴化物能有效地与各种内部共轭烯烃反应。该方案为天然产物和药物中发现的不同α-芳基化1,6-二羰基框架建立了平台，由于烯醇化的竞争性选择性，这些框架仍然是传统α芳基化方案中极具挑战性的目标。可移除的导向基团、克级反应和复杂分子的修饰进一步证明了Michael还原Heck反应是经典α-芳基化方法的有力补充策略。初步的机理研究与该课题组提出的机械设计是一致的。

在共轭烯烃上碳原子的共轭加成是合成化学中的一个基本概念，在制药工业和药物开发中得到了广泛应用。在这些通用的合成转化中，Michael加成通常被认为是最全面的方法之一，主要是因为Michael供体的种类繁多，包括有机锌、硼试剂等。这些对湿气敏感的有机金属化合物通常是由有机卤化物制备的。1983年，Cacchi和他的同事首先开发了钯催化的α,β不饱和酮的共轭加成反应。直接用芳基碘化物作为芳烃源,具有完全的Michael选择性，这称为还原性Heck反应（图 1A）。此后，Cacchi, ，Minnaard等很好地利用了α,β-不饱和羰基化合物的分子内和分子间还原性Heck反应。最近，共轭烯烃具有挑战性的不对称还原性Heck环化也是由Buchwald，Zhou，de Vries和Minnaard和Zhu开发的。毫无疑问，缺电子烯烃的还原性Heck反应已成为实现教科书式共轭加成合成策略的另一种可靠方法。与共轭烯烃中两个烯烃位点固有的电子偏向促进了具有Michael选择性的还原性Heck反应的显着进展相反，共轭烯烃在抗Michael选择性中的选择性还原性Heck反应仍然是空前的，尽管在传统的α-芳基化策略中，苛刻的基本条件，预生成的金属烯醇盐，芳基金属或高度修饰的羰基化合物以及烯醇化的区域选择性差的要求，尤其是在二羰基化合物中，存在阻碍了它们的广泛合成应用。史无前例的抗Michael还原Heck反应可能会成为传统α-芳构化方案的一种有价值的战略替代品。然而，超越经典的共轭加成范式并实现共轭烯烃的抗Michael还原Heck反应一直是一项长期的挑战。

在此，该课题组报道了第一个α,β-不饱和酯与有机溴化物的分子间抗Michael还原Heck反应(图 1B)。在一个操作简单的过程中，以完全抗Michael选择性得到了大量的α-芳基化的1,6二羰基化合物。由于烯醇化的竞争性选择性，这种结构致密的1,6-二羰基基序仍然是传统α-芳基化方案中极具挑战性的目标。此外，为了提供简洁的抗Michael还原Heck反应，必须克服几个挑战:(I)不希望的α，β-不饱和酯的分子内Michael加成，因为刚性五元加合物在几何上更受欢迎；(II)由于α，β-不饱和酯的烯属位置的强电子偏向，直接Michael型还原Heck加成；(III)竞争性Mizoroki-Heck反应，在钯催化体系中容易发生；(IV)竞争性邻位二芳基化，其在共轭烯烃的双官能化中发展良好。该课题组设想，通过在反应设计中引入阳离子钯循环策略，可以克服上述挑战，该策略可以通过固有的驱动力控制区域选择性，以选择性地形成稳定的钯循环中间体。因此，该课题组假设通过将8-氨基喹啉（AQ）引入共轭烯烃作为导向基团，可以实现他们的机理设计（图 1C）。此外，他们预想到卤化物提取剂可用于通过可逆的配体交换和中性RPd^IIBr配合物的卤化物离解生成可能的阳离子Pd^II配合物A。随后，关键的阳离子六元烷基钯环中间体B可以通过抗Michael选择性1,2-迁移插入形成，该插入由AQ导向基团和合适的配体稳定。然后利用高效的氢化物源，中性钯环配合物C可以进行还原消除，得到具有抗Michael选择性的所需α-芳基产物。

首先，选择由AQ导向基团(2a)和对甲苯基溴(1a)连接的α，β-不饱和酯来评估我们假设的可行性。通过对反应条件的广泛筛选，发现由1 mol %的[PdCl(C₃H₅)]₂、2 mol%的1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷(^meCgPPh)、1,8-双(二甲氨基)萘(PS)、HCO₂H和2,3-丁二醇组成的催化体系促进了110℃下的模型反应，在80 ℃下得到α-芳基产物(3a)除非检测到痕量的竞争性分子内氮杂Michael加成物，否则其他潜在的陷阱已经被成功克服。将催化剂负载量降低到小于1 mol %会略微降低反应性(表1，条目2)。虽然省略了配体，但仅获得49%产率的所需产物(表1，条目3)。在此之前，Xiao和Zhou等人发现烷基铵盐和/或醇溶剂可以通过氢键作用促进卤化物从中性芳基钯卤化物络合物中解离。在我们的催化体系中，烷基铵盐被认为是由PS和HCO₂H的5:1摩尔组合原位生成的，这将通过在2,3-丁二醇溶剂中的氢键使芳基溴化钯离子化。用非醇溶剂如THF代替二醇，导致没有观察到所需的产物(表1，条目4)，这表明二醇溶剂在稳定所得溴化物阴离子中的重要性。此外，省略酸完全停止了α-芳基化，这突出了原位形成的烷基铵盐作为关键的卤化物提取剂(表1，条目5)。在芳基溴化物的传统Heck型反应中，银盐通常被认为是有效的卤化物清除剂；然而，在该还原Heck反应中，AgOTf和Ag₂CO₃没有形成所需的加合物(表1，条目6和7)。作者怀疑银源可能会氧化活性催化剂。同时，当该课题组将甲酸换成其他常用的酸如AcOH时，几乎没有检测到所需的抗Michael产物，即使仍然形成烷基铵盐(表1，条目8)。类似地，当用其他胺如Et₃N代替PS时(表1，条目9)，产率显著下降。所有这些数据使该课题组相信，过量的PS和来自HCO₂H的甲酸盐也可能在产生有效的氢化物源中起重要作用，这在以前的还原性Heck反应中已经有过报道。

在最佳反应条件下，我们首先考察了芳基溴化物在α，β-不饱和酯(2a)的抗Michael还原Heck反应中的作用范围(表2)。不出所料，在不同位置带有吸电子或给电子基团的芳基取代基表现良好，以高产率提供相应的α-芳基产物，具有独特的抗Michael区域选择性(3a-j)。空间位阻的影响仍然很小，一些带有聚取代基的空间位阻芳基溴化物和多芳基溴化物也很有效(3k-q)。同时，一系列含氟芳基溴化物也被探索(3r-z)，因为羰基化合物α-位的含氟芳基是许多药物中的重要基序。不同的官能团，包括不同取代位置的F、CF₃和OCF₃都是相容的。此外，大多数主要的杂环族在这种实际方法中也是可以容忍的(3aa-3 am)。苯并呋喃、二苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吲哚、咔唑、苯并噻唑、吡啶和喹啉很好地以中等至良好的产率产生α-芳基加合物，具有完全的抗Michael选择性。值得注意的是，一些乙烯基溴化物也在该方案中表现良好(3an-ap)。

酯基的修饰对抗Michael芳基化反应（4a-b）的反应性没有影响。令人高兴的是，内部共轭酯的δ位上同时存在的烷基和芳基取代基都很好地参与了该简洁方案（4c-f），高产率地形成了在两个α位带有不同基团的各种1,6-二羰基骨架。X射线晶体学证实了4e的绝对构型，而所有其他产物均基于NMR相似性进行了分配。在δ位存在的立体位阻对反应性（4g-i）没有影响。但是，对于在内部共轭酯（4j）的γ位取代了苯基的底物，反应性降低。而且，在该方案中也可以耐受1,5-二羰基化合物（4k）和1,7二羰基化合物（4l）。值得注意的是，各种α,β-不饱和酮和腈首先是很好的相容性（4m-p）。总之，这种新颖的抗Michael还原性Heck反应为经典的α-芳基化策略提供了有力的补充方法。

进行了克级反应，以证明该方法的实用性（方案1，eq 1）。产物（3f）的产率为58％，一步反应除去AQ导向基团和酯，提供了生物学上令人感兴趣的长链三元羧酸（7），产率为83％。在复杂分子结构的最新合成操纵方法中，我们利用它来修饰生物学上有趣的复杂分子（方案1，eq 2）。例如，使胆固醇衍生物（5a）与共轭烯烃（2a）反应，以产生6a而不影响内部双键。此外，还转化了有价值的底物，如吡喃半乳糖衍生物（5b）和雌酮衍生物（5c）。尽管在此阶段反应性还不够高，但已证明了该方法在合成医学上相关化合物方面的潜在效用。

唯一的抗Michael选择性支持了该课题组最初的假设，即螯合辅助形成稳定的阳离子六元钯环中间体来切换区域选择性。为了更深入地了解可能的阳离子机理，该课题组分别以2,3-丁二醇和甲醇为溶剂，通过气相色谱分析监测了模型反应。因为在醇溶剂如甲醇中由胺/酸形成的烷基铵盐已被证明是进入阳离子还原Heck型途径的有效卤化物提取剂。如图2a所示，与甲醇相比，2,3-丁二醇溶剂显著提高了反应速率。此外，对甲苯基溴(1a)在2,3-丁二醇中的转化率也比在甲醇中的转化率快(图2b)，这与报道的二醇可以促进芳基卤化物的阳离子Heck型反应中的氧化加成的说法一致。因此，通过比较2,3-丁二醇与甲醇的活性，作者获得了间接证据，表明该课题组的反应可能涉及阳离子还原Heck途径。

在反应条件优化过程中，结果表明过量的PS和来自HCO₂H的甲酸盐可能作为有效的氢化物源，因此进一步进行氘标记实验以获得对氢化物源的了解(方案2)。正如所料，使用DCO₂D的反应生成了所需的加合物，在β位的D-结合率为28%。然而，在使用D₁₂-PS的反应中没有观察到氘化，同时检测到预期的副产物1,3-二甲基-2,3-二氢-1H-佩里脒(Cy-PS)，这也揭示了过量的PS是该课题组先前工作的基础上可能的氢化物源。同时，在用2,3-D₈-丁二醇代替2,3-丁二醇时没有观察到氘化，尽管醇溶剂是Pd催化的还原反应中可能的氢化物源。

根据文献研究和在反应中观察到的高效氢化物，这种α-芳基化方案可能还涉及两种可能的机理。第一种途径是烯烃的直接还原，然后是α芳基化。如方案3所示，已经进行了几个对照实验来研究所提出的机制的可能性。首先，没有导向基团的α,β-不饱和酯(AQ)已经在我们的标准条件下进行，并且没有观察到期望的α-芳基化(eq 1)；然而，检测到烯烃的直接还原，这也发生在AQ-导向反应中。因此，还原性原料(A)在我们的标准条件下进行了测试，没有观察到所需的α-芳基化(eq 2)，这排除了上述机理的可能性。另一个可能的机理是钯氢的共轭加成，然后是烯醇式钯的芳基化。然而，已经在我们的标准条件下测试了几种类型的亲电试剂，并且在所有反应中没有检测到所需的抗Michael加成物(支持信息中的表S11)。分子内氮杂Michael加成和烯烃还原是主要的副反应，这可能揭示了的反应中也没有涉及替代机制。最近，Engle课题组开发了一种间断加氢脱卤反应，以实现丙烯酸酯和丙烯酰胺的α-芳基化。该催化体系也在我们的模型反应中进行了测试，没有观察到所需的α-芳基化；然而，分子内氮杂Michael加成被检测为主要副反应。总的来说，初步的机械研究与最初的机理设计是一致的。

综上所述，首先开发了一种普遍且前所未有的α,β-不饱和酯的分子间抗Michael还原Heck反应。大多数常用的芳基，杂芳基和乙烯基溴化物可以与各种内部α，β不饱和酯有效反应。提供一系列在两个α位上装饰有不同取代基的1,6-二羰基骨架，具有中等至良好的产率，且具有独特的抗Michael选择性，由于烯醇化的竞争选择性，这在传统α-芳构化方案中是具有挑战性的目标。令人印象深刻的是，本文中大多数生物学上令人感兴趣的α-芳基加合物都是新的实体。此外，该课题组通过展示可移动的导向基团，克级反应和复杂分子的成功修饰，突出了简明的抗Michael还原Heck反应的广泛合成效用。这种抗Michael选择性方法是对经典α-芳基化策略的有力补充。初步的机理研究与该课题组机理设计是一致的。也就是说，在高效卤化物提取剂和催化剂的作用下，作为主要设计的抗Michael选择性1,2-迁移插入最有可能涉及形成推定的阳离子六元烷基钯循环中间体以切换区域选择性，并可以通过AQ导向和合适的配体使其稳定基团可以在高效氢化物源下进一步还原消除。目前正在进一步研究各种不同的抗Michael化合物的详细机理和应用，并将在适当的时候进行报道。