今天给大家分享一篇最近发表在Science上的研究，题为：Aminoalkyl radicals as halogen-atom transfer agents for activation of alkyl and aryl halides，文章的通讯作者是来自曼彻斯特大学的Fabio Juliá与Daniele Leonori博士。
图 1 烷基胺α-位自由基对C-X键进行均裂。
碳自由基是合成许多高附加值的有机分子的重要前体，随着有机光化学的不断成熟，越来越多基于碳自由基的合成策略被报道。众所周知，有机卤代烃是重要的合成前体，但是将其转化为碳自由基用于合成的报道却极其有限。目前将卤代烃转化为碳自由基的主要方法是单电子转移（single electron transfer, SET），但是这种方法的底物适用性不强，只能够活化碘代烃或邻位有羧基、芳香基团的卤代烃，这是因为常见的卤代烃的氧化还原电势较低（Ered < -2V），少有催化剂能够将其还原（图1A）。除此之外，卤代烃还可以与其他自由基发生卤原子转移（halogen atom transfer, XAT）（图1AB）制备碳自由基，但是该方法需要需要用到毒性较高的试剂与催化剂（如丁基锡等），限制了其应用。在本文中，作者发现常见的有机胺α-碳自由基即能够活化卤代烃（图1B），所得碳自由基能够发生多种类型的反应（图1C），并且底物适用性极强。
图 2 反应的机理与应用探究。
为了探究反应的可行性，作者首先用密度泛函研究了碘代环己烷（2）与三乙胺自由基（I-a）的反应，结果显示反应在动力学上可行，其过渡态的形成伴随着明显的电子转移（图2A），同时产物碘代三乙胺（III-a）能够迅速的转变为亚胺盐，为反应提供了热力学的推动力。
随后作者选用碘代烃3的脱卤化为模型反应，向其中加入三乙胺作为活化剂，水和巯基乙酸甲酯作为质子供体。他们尝试了不同的方法产生三乙胺自由基（单电子转移、氢原子转移），均能够产生脱卤化产物（图2B）。以光引发剂4CzlPN [2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈]的反应体系为例，反应体系中无论是4CzlPN还是I-a自由基的氧化还原电势均高于卤代烃3，这意味着3的碳自由基的生成并不是通过单电子还原实现，据此他们提出了反应机理（图2C）。不同光催化剂都能对反应进行催化，但是将三乙胺换为其他的电子供体却显著的抑制了反应，只有能够产生α-碳自由基的有机胺才具有明显的反应活性（图2C），这意味着有机胺的结构在其中扮演了至关重要的作中。进一步，作者用重水作为质子供体成功地实现了3的氘代。
图 3 反应体系在加氢烷基化以及烯丙基化中的应用。
脱卤化成功后，作者尝试了其他类型的反应。比如将卤代烃与缺电子的烯烃发生加氢烷基化反应（图3A），当以碘代烃为底物时，反应能够以极高的效率进行。但是三乙胺活化溴代烃的转化率极低，由于C-Br键更难以断裂，作者为此调整了有机胺的结构，发现将三乙胺换为三苄胺时，反应效率有了明显的提升。作者随后探索了有机胺的结构，实现了不同类型卤代烃的加成反应（图3A），并对反应机理进行了解释（图3B）。利用该思路，作者也实现了卤代烃的烯丙基化（图3C）。
图 4卤代烃的烯基化与芳基化。
最后，作者尝试了更有挑战的Heck反应，在钴催化剂的存在下，卤代烃能够以较高的产率转化为烯烃（图4A）；进一步的，他们也成功地实现了卤代烃的芳基化（图4B）。
总结来说，作者在本文中以常见的有机胺为活化剂，通过XAT将卤代烃活化为碳自由基并转化为其他衍生物，整个过程不需要使用剧毒的催化剂，并且具有极高的底物适用性，是一种前景广阔的合成方法。本文的核心设计思路是基于XAT过程的深刻认识：XAT的核心驱动力是过渡态的电荷转移，本文所使用的有机胺自由基的高反应活性也正是源于这一特点。
作者：WGQ 审校：XW
Constantin, T.; Zanini, M.; Regni, A.; Sheikh, N. S.; Julia, F.; Leonori, D., Aminoalkyl radicals as halogen-atom transfer agents for activation of alkyl and aryl halides. Science 2020, 367 (6481), 1021-1026.
Link: https://science.sciencemag.org/content/367/6481/1021
