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Angew.ChemII氨基酸/寡肽和醛的立体选择性生物共价反应

老师同学们好,今天给大家分享一篇近期发表在Angew(Angew. Chem. Int. Ed202059, 18490 –18494)上的文章:StereoselectiveOxidative Bioconjugation of Amino Acids and Oligopeptides to Aldehydes(氨基酸/寡肽和醛的立体选择性生物共价反应),本文通讯作者是奥尔胡斯大学的化学教授——Karl Anker Jφ gensen,其主要研究领域为不对称催化反应。

自然界中,肽和蛋白质通过翻译后修饰这一策略实现蛋白质功能的多样化。在生物体内,该修饰促使生物分子在调节活动中起着至关重要的作用。从化学生物学角度看,生物分子的化学修饰为生物系统的研究以及制药行业改变药效学特性提供新的机会,也有助于研发新药以及加深对生物制药的理解。

在生物和药学领域,肽/蛋白质的化学修饰发展的目的——旨在通过新反应性和选择性促使其功能多样化。肽/蛋白质含多个立体中心,而立体选择性生物共价策略往往增加其复杂性。因此,手性环境下的蛋白质修饰将会要求更高的选择性。目前存在以下几个障碍需要克服:位点、立体选择性的控制力度;蛋白质化学修饰往往需要高达数百当量的反应试剂

本文作者旨在发展无金属、高立体选择性和原子经济性的蛋白质化学修饰策略,以氧化性烯胺为催化剂,与氨基酸/寡肽的羧酸部分发生共价结合生成叔烷基羧酸盐(如图1)。首先,作者以N-Boc-丙氨酸为模板底物,以一级胺A为催化剂,碳酸银为氧化剂。虽然得到理想产物,但是立体选择性以及收率并不是很理想。为此,作者对催化剂进行筛选,以DDQ为催化剂,碳酸银为有机氧化剂,可以将产物收率提升至56%,获得6:1 dr值(entry 2)。接下来,作者对反应溶剂进行考察,质子型极性溶剂——HFIP作为溶剂时(entry7,8),可获得75%收率,但立体选择性较差,仅获得1:1dr值。极性非质子型溶剂——乙腈作为溶剂时(entry 9),获得较高的非对映立体选择性(13:1dr),但是收率降低(仅45%)。进一步将反应溶剂调成硝基甲烷(entry 10).获得78%收率以及17:1 dr值。  

   1. 反应条件的筛选

为验证该生物共价反应的适用性,作者考察了近20种代表不同反应活性的N-Boc保护蛋白质氨基酸(如图2)。丙氨酸(3a)、甘氨酸(3b)、脯氨酸(3c)以及作为可逆的重要细胞抗氧化剂——蛋氨酸(3d)均获得中等到良好的反应收率。对于芳香类氨基酸:苯丙氨酸以及酪氨酸均获得良好到良好的收率以及优秀的非对映异构过量值。

               2.氨基酸衍生物的立体选择性、生物共价氧化反应

作者进一步将该方法学运用到二肽/三肽中(图3)。二肽Boc-NH-Gly-Ala-OH作为考察对象,获得80%的收率以及优异的dr值(12:1)。然而,对于侧链带保护基的二肽——Boc-NH-Asp(Bn)-Phe-OH以及Boc-NH-Lys(Boc)-Gly-OH,收率并不理想(36%),但可获得优异的非对映过量值(19:1)。而三肽Boc-NH-Met-Leu-Phe-OH,可获得中等收率(50%)以及优异的非对映体过量值(>20:1)。紧接着,作者合成了模型寡肽——1r与醛2a发生生物共轭。经MS数据分析,可获得目标产物。


3.寡肽和醛的立体选择性、生物共价氧化反应

  为进一步了解生物共价步骤的立体诱导性。首先,作者评估催化剂在反应中扮演的角色(图4)。(S)-A催化剂可获得12:1dr值。,利用(R)-A催化剂获得1:12 dr值。立体选择性有催化剂决定,与氨基酸本身的手性中心无关。仅两对非对映异构体产生,表明氨基酸在反应过程中不会发生消旋化。


图4. 立体诱导性验证实验

  总结,作者发展了醛和氨基酸/寡肽羧基端的立体选择性、氧化生物共轭反应。该方法依赖于以下有机催化氧化知识点:支链醛与手性伯胺结合:胺催化剂和醌作为氧化剂促使氨基酸/寡肽的C端/侧链的羧基官能团发生立体选择性偶联反应。该方法展示了氨基酸/寡肽的高度立体选择性以及原子经济性。该氧化立体选择性生物偶联与点击反应相结合为线型分子进一步官能化反应提供可能性,为生物大分子的合成提供优化条件。



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