铜催化氮杂-Sonogashira 交叉偶联合成炔亚胺的研究进展及其在杂环合成中的应用

炔亚胺1是炔胺类化合物的另一个变种，具有额外的亲电和亲核碳中心。然而，关于炔亚胺的化学到目前为止很少人探索。1987年，Würthwein报道了第一次用酮肟对甲苯磺酸盐与高阶有机铜酸盐{attr}3123{/attr}合成炔亚胺(方案1b)，并发现所制备的两种炔亚胺(R=Ph和R=Me)在空气中只稳定了几个小时。25年后，鉴于炔亚胺的多功能性，Evano描述了两种通过亚胺与炔烃或炔基铜物种的氧化交叉{attr}3111{/attr}合成炔亚胺的方法。鉴于炔亚胺的多功能性，原则上可以设想许多强有力的转变。然而，对它们的化学反应活性的研究仍然很少，这可能是因为合成的可及性有限。

Evano开发的亚胺和末端炔烃在铜催化下的氧化交叉偶联反应无疑是获得亚胺类化合物最经济的原子途径。然而，末端炔烃在铜盐[7]和乙炔铜[8]存在下，在氧气气氛下很容易发生二聚反应。此外，大多数伯亚胺，特别是那些来自芳基烷基和二烷基酮的伯亚胺，很难制备，而且极不稳定。它们也有发生铜催化二聚成二嗪的倾向。因此，通常使用过多难以得到的伯亚胺来促进所需的交叉偶联反应。所有这些考虑促使科学家们研究亚胺基N-炔化反应，使用易得且稳定的肟酯作为亚胺基团的供体。近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院化学系的祝介平教授课题组发表了一篇操作简单、通用性强、可规模化的合成炔亚胺1的方法，该方法是通过O-乙酰肟2和末端炔烃3之间的铜催化氮杂-Sonogashira偶联反应来实现的，可以通过一锅法得到异喹啉、氮杂吲哚、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩，β-和γ-卟啉(方案1c)。

作者开始研究乙酸酮肟2a(R1=Ph，R2=nPR)和苯乙炔(R=Ph，3a)作为试验底物进行条件优化。主要观察结果如下：a) 乙酰肟优于其他O-酰基衍生物；b) Cu(OAc)2 (5mol%)为催化剂，2，2‘-联喹啉(L1)为最佳配体；c) DCE和K2CO3以外的溶剂和碱导致乙酰亚胺1a的产率较低；d) 水是耐受的，但反应必须是无氧的；e) 在80°C以下很难引发反应。结果表明，在110 ℃的氩气中，在Cu(OAc)2(5.0mol%)、2，2‘-联喹啉(7.5mol%)和碳酸钾(2.0当量)的催化下，2a(0.1 mmol)与3a(0.2 mmol)在DCE中反应，E-炔亚胺1a的收率为86%，E/Z选择性良好(方案2)。

确定了反应的最优条件后，作者对底物范围进行了考察（方案2）。衍生自芳基烷基酮的肟乙酸酯与芳环上取代基的电子性质（给体或受体）和位置（邻位，间位和对位）无关，参与反应，得到相应的炔亚胺（1a-1h），收率很高。具有烷基链的肟乙酸酯易于经历其他已知的竞争反应，例如环化（1m），远程C（sp3）-H炔基化（1n，1v）或β断裂（1u，1ad，1ae）也可以转化为具有相似合成效率的产物。当反应在1.0 mmol范围内进行时，得到了类似的产率1z，这表明了该方法的可放大性。所有这些炔亚胺类化合物均采用常规的硅胶柱层析法进行纯化。用单晶X射线衍射法测定了亚胺类化合物1q和1u的立体化学结构。用单晶X-射线衍射分析测定了炔亚胺1q和1u的立体化学结构，苯乙酮衍生的亚胺1q为单一的E-异构体，而含有大量叔丁基的亚胺1u则以Z-异构体为主要产物。值得注意的是，在E-1q中，苯环与C=N双键共面，而在Z-1u中，苯环几乎垂直于亚胺官能团，以避免邻位CH和三键之间的空间碰撞。因此，E/Z选择性似乎同时受空间和立体电子因素控制，1f-1h的非选择性形成是这两个因素相互抵消的结果。

异喹啉4是一种重要的杂环化合物，广泛存在于生物活性天然产物、药物和功能材料中。最近开发的一种方法涉及过渡金属催化芳酮O-酰肟与炔烃之间的[4+2]杂环反应。然而，这种方法的一个固有缺点是，当使用不对称炔烃或末端炔烃作为反应原料时，缺乏区域选择性。作者在此设计了一种通过形式[5+1]杂环反应合成这些杂环化合物的方法。对反应条件的微调表明，三齿pybox配体L2是最佳的，以65%的产率生成4a。缺乏电子的炔烃，如丙酸酯，通常是Sonogashira型交叉偶联反应的较差底物，因此，有趣的是，丙酸叔丁酯参与了该反应，以60%的产率合成了异喹啉4v。在4-PinB取代苯乙炔的情况下，以替代Chan-Lam C-N键偶联过程为代价形成炔亚胺。在4的苯环上同时存在供电子或引出(4af/4af’)基团也是可以容忍的。最后，由简单肟酯5v (R1=Et，R2=H，R3=3，4-二甲氧基)和苯乙炔3a(R=Ph)以88%的收率合成了市售血管扩张剂莫沙维林(4ag)。在这些杂环条件下，许多官能团，如卤化物、氰基、烷氧羰基、醚、硅基和硼酸根是可以容忍的。对反应过程的监测表明，炔亚胺是合成这些杂环的中间体，在环化较慢的情况下，加入三氟乙酸(TfOH，5当量)可以有效地加速环化反应(4t，4x-4aa，5c-5i)。

以杂芳烃衍生的肟酯6作为炔烃3，5-氮杂吲哚7a和7b的反应伙伴，容易地合成了5-氮杂苯并呋喃8，5-氮杂苯并噻吩9和6-氮杂苯并噻吩10(方案4a)。最后，通过3a与C-3和C-2取代的吲哚13和6-氮杂苯并噻吩12反应，以较高的产率合成了b-咔啉11和加沙咔唑12。

最近报道了铜催化的苯乙炔(3a)与肟15或16的反应，分别得到C(SP3)-H炔基酮17(方案5a-1)或腈18(方案5a-2)，通过原位生成的亚胺自由基的1，5-HAT和β-断裂。尽管有这些先例，在目前的条件下，3a与2n或2Ac的反应同样产生了1n(方案5b-1)和1ad(方案5b-2)，而没有17和18的竞争形成。此外，在2a与3a的反应中加入自由基清除剂TEMPO并不能抑制1a的形成。所有这些实验观察表明，亚胺自由基可能不参与亚胺类化合物的形成。

在这些结果的基础上，提出了生成炔亚胺1和异喹啉4的可能反应途径(方案6)。碳酸钾促进的原位反应产生 CuOAc与末端炔烃可以在O-乙酰肟2的N-O键上氧化加成的乙酰基铜A将提供Cu(III)配合物B。后者的还原消除将提供亚胺1-Cu(I)配合物，该配合物在与末端炔烃3进行配体交换时，将使炔亚胺1同时再生Cu(I)炔化物A，从而完成催化循环。对于炔亚胺1向异喹啉4的转化，可以设想两种可能的反应路径。1-Cu配合物的Friedel-Crafts型环化反应将得到中间体C，它在去质子化后将转化为D(途径a)。D质子化后芳构化得到异喹啉4。或者，1-Cu配合物可以与烯胺酮亚胺E平衡(途径b)。后者的6-P电环化生成F，经质子化和芳构化后转化为产物4，并同时再生Cu(I)物种。虽然这两条途径可能是同时发生的，但(E)-和(Z)-亚胺都环化成异喹啉的事实以及低电子芳烃参与环化的事实(4af/4af’)表明后一种机理可能是可操作的。

总之，作者已经开发了一种操作简单的Cu（OAc）2催化合成难以合成的炔亚胺，这些炔亚胺来自易于获得的O-乙酰基肟和具有宽底物范围的末端炔烃。这些多功能构建块的现成可及性可以开发一锅法合成药用重要的异喹啉，吡啶，氮杂苯并呋喃，氮杂苯并噻吩和咔啉。肟和末端炔烃之间的这种[5+1]杂环化反应涉及末端炔烃的1,1-双官能化，这在概念上与先前的方法不同。目前的工作可以刺激迄今为止未充分开发的炔亚胺化学的发展，并影响杂环化学，天然产物合成以及药物化学领域。