酰胺与烯烃的电化学（3+2）环化

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物质科学

Physical science

2021年9月13日，武汉大学雷爱文教授课题组在Cell Press期刊Chem Catalysis上发表了一篇题为“Electrochemical (3+2) Cyclization between Amides and Olefins”的新研究。他们开发了一种电有机合成策略，利用1，2-二氯乙烷在电化学下能够生成氯负离子并且氯负离子能在阳极氧化后和烯烃反应得到氯鎓中间体的特殊性质，开发了一种新的恶唑啉化合物的合成方法。

恶唑啉是一种在医药、农药、天然产物，手性配体中广泛存在的化学骨架，因此发展各种策略来实现恶唑啉化合物的构建一直吸引着广大化学家的兴趣。酰胺和烯烃是两种廉价易得的工业原料，利用烯烃和酰胺的氨氧化反应来实现恶唑啉化合物的构建具有较高原子经济性。目前该方法主要存在的问题在于反应的位点选择性较低，并且在该反应体系下需要使用当量的氧化剂和碘试剂。是否存在一种方法在不需要外加氧化剂和碘试剂的条件下，实现高效、高选择性恶唑啉化合物的构建呢？近日，雷爱文教授课题组开发了一种电有机合成策略，利用1，2-二氯乙烷在电化学下能够生成氯负离子并且氯负离子能在阳极氧化后和烯烃反应得到氯鎓中间体的特殊性质，开发了一种新的恶唑啉化合物的合成方法。

图1. 电化学诱导的烯烃和酰胺的环化反应

作者通过机理实验来验证DCE在反应中的重要作用。在反应结束后向反应液中加入AgNO₃的乙腈溶液，发现有大量白色固体产生，这说明了反应过程中确实DCE确实生成了大量的氯负离子。

图2.氯负离子检测

随后作者在使用苯乙烯作为反应物，在不加入碱的条件下成功分离得到5bc和5bc‘的混合物。随后再将5bc和5bc‘在碱的条件下反应可以得到恶唑啉化合物。这说明了氯化氨化的产物是反应的中间体，也能侧面说明在该反应体系中确实生成了氯鎓活性物种。

图3.中间体实验。

同时作者也进行了了循环伏安测试，发现DCE的还原峰点位为-1.5V，证明了DCE能在电的条件下还原。为了探究氯负离子的催化作用作者还进行了一组对照试验。作者发现在使用THF作为溶剂，在不外加氯负离子的条件下只能以11%的产率得到目标产物，并且其位点选择性很差。在加入盐酸作为氯负离子的来源后，产率立即提升到51%，且位点选择性也有明显的提高。这就证明了氯负离子在该反应体系中起着重要的作用，他能显著提高反应效率和选择性。

图4. 循环伏安测试和对照试验

本文利用廉价的烯烃和酰胺，通过电化学的策略在无外加氧化剂和碘试剂的条件下高效、高选择性的实现了高价值的恶唑啉化合物的构建。机理研究表明，DCE在阴极被还原产生氯负离子，随后氯负离子在阳极被氧化后与烯烃反应生成活性氯鎓中间体促进了该反应的进行。该方法为电化学活化烯烃提供另一种可行的方法。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请雷爱文教授代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

通过烯烃与酰胺发生氨氧化反应合成恶唑啉衍生物具有很好的原子经济性，被认为是制备恶唑啉衍生物这一药物中间体的理想路线。请问该反应面临的挑战有哪些？

雷爱文教授：

烯烃和酰胺是两种非常廉价易得的工业原料，利用酰胺和烯烃的氨氧化来实现恶唑啉衍生物的合成无疑是具有原子经济性的。传统的利用烯烃的氨氧化来构建恶唑啉的方法是使用当量的强氧化剂和碘试剂，这就会产生当量的化学废料。如何使用更绿色的方式来实现烯烃的氨氧化，如何实现位点选择性，对应选择性，非对映选择性的烯烃氨氧化是有很大挑战性的。

CellPress：

在研究中，您和您的团队选取了1,2-二氯乙烷作为电化学反应的溶剂，是出于怎样的考虑？实现了怎样的反应性能？

雷爱文教授：

我们选用1,2-二氯乙烷作为溶剂是因为其在电化学条件下的特殊性质。在电化学条件下DCE能够被还原产生氯负离子，氯负离子能在阳极氧化并且和烯烃反应生成活性的氯鎓中间体，随后酰胺作为亲核试剂进攻氯鎓中间体就能实现恶唑啉化合物的构建。在该反应体系中DCE不仅作为溶剂，更是作为氯负离子的来源催化促进反应的进行，在该反应体系中起着重要作用。

CellPress：

在研究中，您和您的团队是如何设计并实施对照试验验证1,2-二氯乙烷在反应中的作用的？

雷爱文教授：

我们首先进行了控制实验，当我们使用乙腈或者二甲基亚砜作为溶剂时，反应是不能发生的。在使用四氢呋喃作为溶剂的时候，只能以较低的产率和位点选择性得到目标产物。这些实验证明了DCE在反应过程中起着重要的作用，它能够显著提高反应的产率和位点选择性。随后我们对DCE在电化学条件下能被还原产生氯负离子这一过程进行验证。我们通过向反应结束后的反应液中加入AgNO₃的乙腈溶液，我们能够检测到大量白色固体，这证明了反应过程中确实产生了氯负离子。我们也进行了循环伏安测试，发现DCE的还原峰点位在-1.5V（vs Ag/AgCl）,这说明了DCE是能够在电化学的条件下还原得到氯负离子的。随后我们使用THF作为溶剂，额外加入了10% mol HCl作为外加氯源，我们发现产率和位点选择性相比不加盐酸时有很大的提升。这证明了DCE电解产生的氯负离子促进了反应的发生，提高了反应的位点选择性。我们进一步发现在不加入碱的条件下，使用苯乙烯作为底物的时候，我们能得到氯化酰胺化的两种混合产物，这也侧面说明了反应是通过氯鎓中间体这一过渡态的。

CellPress：

您和您的团队所采用的电化学恶唑啉合成体系具有怎样的优势？这一体系对未来电化学及有机合成的研究有哪些启示？

雷爱文教授：

使用电化学合成恶唑啉可以避免使用额外的氧化剂和碘试剂，他与其他的体系相比有更好的可持续性，只要向反应体系中不断的加入原料就能不断的生成恶唑啉类化合物。传统的电化学活化烯烃的方式主要有两种：一是直接氧化烯烃生成烯烃自由基阳离子；另一种是自由基前体在电的作用下产生自由基，随后自由基加成到烯烃上生成烷基自由基。我们使用DCE作为氯负离子的来源，通过形成氯鎓中间体来活化烯烃的模式为电化学活化烯烃提供了一种新的思路。

CellPress：

是否可以与我们分享一下您为何选择Chem Catalysis发表研究工作？

雷爱文教授：

我们团队致力于开发电化学方法和设备来实现低价值有机物向高价值有机物的转化。因此我们非常重视从专业期刊中获取新的知识，同时也在其中发表我们对电化学的最新认识，分享我们发现的新化学。Chem Catalysis是催化专业领域的全新期刊，出版团队具有很高的创新性和专业性。同时Chem Catalysis也致力于发表催化领域上的新发现，新想法，新化学，因此我们很高兴能在Chem Catalysis分享最新研究成果，也祝愿Chem Catalysis越办越好！