铑催化硝基芳烃的邻位炔基化反应

硝基苯作为重要的合成砌块，已被广泛用于制备染料、有机材料、溶剂等。因此，发展硝基苯官能化的方法具有很重要的意义。经典的官能化方法是先将硝基苯还原为苯胺，然后形成重氮盐在同位发生官能化得到芳基卤化物（Sandmeyer反应）。硝基苯还可以经亲电芳香取代在间位引入官能团。尽管由活性亚甲基化合物生成的α-卤代碳负离子经氢原子的替代亲核取代反应（VNS_H）能够加成到硝基苯的邻位和/或对位。然而，该方法局限于烷基化反应，且底物需要电子活化以获得较好的收率和良好的选择性。因此，硝基芳烃的选择性邻位官能化仍亟待发展。目前，仅K. Fagnou课题组和D. Kalyani课题组分别利用芳基卤化物和甲苯磺酰化物实现了钯催化硝基苯的分子间芳基化反应。

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Antonio M. Echavarren教授课题组首次报道了Rh催化的硝基苯的硝基邻位C–H炔基化反应，区域选择性地构筑了多种邻炔基硝基苯化合物。机理实验和DFT计算研究表明该反应经历了亲电的C–H活化步骤，随后是炔烃插入和溴消除。相关研究成果发表在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D1SC04527J）。

（图片来源：Chem. Sci.）

研究初期，作者以邻甲基硝基苯1a和溴乙炔2a为模型底物，[Cp*RhCl₂]₂为催化剂，AgSbF₆作为添加剂，Ag₂CO₃作氧化剂，LiOAc作为碱，对反应条件进行筛选。有趣的是，在50 °C下没有产物生成（Table 1，entry 1），升至80 °C下能观察到炔基化产物3a的形成（entry 2）。温度进一步升至110 °C，反应效果最佳，产物3a的收率高达95%（entry 3）。对照实验表明了所有反应组分都是至关重要的（entries 4-7）。

（图片来源：Chem. Sci.）

在最优反应条件下，作者继续考察了反应的底物范围（Scheme 2）。烷基、芳基、醚、醛和卤化物等官能团都具有良好的耐受性，以40%-95%的收率得到产物3a-3j。连有间位取代基（如甲基、二甲胺基或乙烯基）的底物，炔基化仅发生在位阻较小的邻位（3k-3m）。而间位氟和甲氧基取代的底物会进行单和双炔化，并且主要形成1,2,3-三取代硝基苯（3n, 3o）。对位取代的硝基苯衍生物则是得到单炔基化产物和双炔基化产物的混合物（3p, 3q）。多取代的底物也可以以32%-95%的收率高效地获得产物（3r-3ag），且具有优异的区域选择性。此外，稠环或杂环芳烃硝基苯也能与反应体系兼容（3ah-3an）。其他带有大位阻硅基保护基的溴代炔烃同样能够用作炔基化试剂，以中等至良好的收率形成产物（3ap-3as）。然而较小的硅基保护基却不适用于该体系（3at-3az）。

（图片来源：Chem. Sci.）

该铑催化的位点选择性邻位官能化也可以扩展至硝基苯的碘化反应（Scheme 5a）。1a经连续的Rh催化的邻位碘化和Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联，以50%的收率得到联芳基化合物16（Scheme 5b）。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者通过DFT计算研究了该反应的可能机制（Figure 1）。在经过配体交换后，中间体II经分子内乙酸盐辅助的协同六元环状过渡态（TS_II-III）发生C–H键断裂，这是反应决速步（ΔG^‡ = 25.1 kcal/mol，紫色部分）。溴炔2a解离乙酸得到Rh中间体IV，其通过低能量过渡态（TS_IV-V, ΔG^‡ = 16.1 kcal/mol）进行炔烃插入（暗红色部分）。最后一步为AgOAc辅助的β-脱溴（ΔG^‡ = 5.8 kcal/mol）形成邻位炔基化的硝基苯 3a（ΔG = -40.4 kcal/mol，灰色部分）。