胺是非常重要的化工原料,广泛存在于天然产物、医用药物、农用化学品以及合成材料中。鉴于胺的重要性,在过去的几十年里,开发通用、高效的合成方法一直备受关注。其中,还原胺化反应是最方便和首选的方法之一。
虽然传统的还原胺化反应合成胺的方法有效,但是需使用化学计量或更多的硼氢化物,在底物范围、官能团兼容性、产品纯化和安全问题上存在诸多弊端。为了解决这些不足,因此,基于过渡金属催化的还原胺化反应已取得了相当大的进展。特别是在催化使用廉价且生物可再生的甲酸或其衍生物作为氢供体的还原胺化反应取得了快速进展。然而,这些方法强烈依赖于使用过渡金属催化剂,导致生产成本高昂且会产生有毒金属残留物。因此,开发无金属催化甲酸或甲酸盐的还原体系引起了强烈地关注。虽然在这方面有少数报道,但这些方法的适用性严重受阻。值得注意的是,硼烷路易斯酸作为一种极具潜力的非金属催化剂已被应用于催化硅烷或氢气进行的还原胺化反应中(图1 a),但这些方法并不适用于酮类底物。
最近,中国人民大学徐立进教授课题组在廉价非金属催化剂三氟化硼乙醚(BF3⸱Et2O)催化醛的直接还原胺化反应的研究基础上(图1 b),以甲酸作为氢源,在乙腈中,实现了酮的还原胺化反应,并以此合成了一系列结构多样化的胺类产品(图1 c)。
图1 硼烷路易斯酸催化酮的还原胺化反应 在最优的反应条件下,作者对该反应的底物范围进行了详细考察。结果表明,反应对芳基酮、芳基杂环酮、不饱和酮、烷基酮、α-酰基酮以及芳基胺、芳基杂环胺、烷基胺、磺酰胺、仲胺等底物均表现出良好的活性和选择性。同时,该方法具有良好的官能团耐受性,比如,卤素、氰基、硝基、羧基、酯基、羟基等取代基均不受影响。此外,通过该方法合成了两种药物(±)-cinacalcet、(±)-fendiline和多种吡咯环酮类生物活性分子以及异吲哚类化合物。放大量实验进一步说明了该方法良好的实用性(图2)。 图 2 反应合成应用研究 作者进行了一系列的机理研究实验,结果表明:1、甲酸是该反应的氢源;2、该反应的过程是先生成酮亚胺,之后酮亚胺被还原;3、BF3⸱Et2O既促进了酮亚胺生成,也活化了酮亚胺;4、BF3⸱Et2O与酮亚胺的加合物是该反应的关键中间体。基于以上实验结果和现有的文献报道,作者提出了以下可能的催化循环机理: 图3 BF3⸱Et2O催化酮的还原胺化反应历程 在该工作中,中国人民大学徐立进团队发展了一种在温和条件下,以甲酸为还原剂,通过廉价易得的BF3⸱Et2O有效地催化了酮的还原胺化反应,并以良好至优异的收率合成了多种多样的胺类产品。 论文信息: Metal-Free Reductive Amination of Ketones with Amines Using Formic Acid as the Reductant under BF3 ⋅ Et2O Catalysis Zhenli Luo,Shanhong Wan,Yixiao Pan,Zhen Yao,Xin Zhang,Bohan Li,Jiajie Li,Prof. Lijin Xu,Prof. Qing-Hua Fan Asian Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ajoc.202100707