铁死亡诱导的免疫激活是近年来新兴的肿瘤治疗手段。然而，肿瘤微环境高浓度的谷胱甘肽（GSH）不仅显著的抑制铁死亡疗效，而且导致免疫耐受，塑造难以治疗的“冷”肿瘤。
GSH是细胞内主要的抗氧化物质，其分子结构中巯基是产生抗氧化活性的关键基团，强还原性巯基能够抑制铁死亡关键物质脂质过氧化物（LPO）生成，因而导致铁死亡耐受。而α, β-不饱和醛酮可与巯基发生迈克尔加成反应，可导致巯基失活，因而具备消耗GSH的能力。
基于此，中国药科大学孙敏捷教授团队开发了一种具备α, β-不饱和醛结构的肉桂醛二聚体用于消耗细胞内GSH，从而增强铁死亡及免疫激活，克服肿瘤免疫耐受。
该材料以二乙烯三胺（DET）为连接臂，在DET两段分别修饰肉桂醛（Cin），制备肉桂醛二聚体（CDC）。CDC同时包含亲水性“头部”和疏水性“尾巴”，作为一种类脂质材料，能够在水相中自组装形成二聚体囊泡。与脂质体类似，二聚体囊泡同时具备包载疏水性药物和亲水性药物的能力，其中，双层膜结构可用于包载疏水性药物，而中空水核可包载亲水性药物。CDC与GSH反应后，在导致GSH消耗的同时，可破坏膜结构，从而触发NIR荧光激活以及药物释放。其中，释放的索拉非尼可与CDC协同诱导肿瘤细胞铁死亡及免疫激活。 乙醇注入法制备的肉桂醛二聚体囊泡稳定性良好，具有pH和GSH双响应特性，同时，二聚体与GSH的细胞内反应能够快速消耗肿瘤细胞内GSH，从而提高ROS水平。 包载了NIR光敏剂IR780之后（CDC@IR780），可用于肿瘤的OFF-ON成像。而肿瘤中GSH和酸性条件触发囊泡解体后，IR780释放，会导致荧光“ON”，因而可用于肿瘤的精准诊断。 实验表明，CDC不仅能够显著增强SRF诱导的铁死亡，同时可双向激活内质网应激，从而增强肿瘤细胞CRT暴露促进DC细胞成熟，多方位促进免疫应答进程。 综上所述，本研究制备的肉桂醛二聚体不仅为增效“冷”肿瘤治疗提供了新思路，而且作为一种具备GSH消耗能力的囊泡材料，可启发未来更多功能性囊泡的设计与应用。 论文信息 GSH Depletion-Induced Activation of Dimersomes for Potentiating the Ferroptosis and Immunotherapy of “Cold” Tumor Zhanwei Zhou, Huan Liang, Ruoxi Yang, Ying Yang, Jingwen Dong, Yongxiang Di, Minjie Sun* 该项目得到科技部重点研发计划“纳米专项”、国家自然科学基金、国家“博新计划”等项目的资助。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202202843
