设计在病变部位可被选择性激活的前药是实现药物高效低毒的重要手段。传统的前药设计通常采用对关键药效基团进行修饰的方法来屏蔽药物的活性。随着生物正交反应的发展，又提出了原位合成型前药的新型设计策略，通过在体内发生化学反应原位合成活性药物。这两类前药各具优势和不足。 中山大学药学院赵春顺教授课题组提出了一种金属配合物前药的设计策略，即携带金属离子的前配体前药（见图1 A）。该类前药为单一小分子化合物，由三部分组成：前配体、病理特征响应的化学敏感键、可携带金属离子的基团。其激活原理为：在特定条件下，化合物中的化学敏感键选择性断裂，释放出配体原型，其可竞争性螯合分子内携带的金属离子，原位形成具有生物活性的金属配合物，发挥治疗作用。 为验证这一概念，该研究以二乙基二硫代氨基甲酸（DTC）为模型设计携带金属离子的前配体前药。DTC是经典戒酒药双硫仑的重要代谢物，DTC可与Cu2+形成金属配合物Cu(DTC)2，其具有显著的抗肿瘤活性，而相同剂量的DTC或Cu2+则无明显的抗肿瘤活性。因此，论文基于肿瘤细胞与正常细胞的活性氧（如过氧化氢）水平的显著差异性，设计了基于DTC和Cu2+的过氧化氢敏感的前药（DPBD和DPPBD）（见图1 B和图1 C），旨在通过肿瘤微环境的特征实现Cu(DTC)2的原位合成。DPBD和DPPBD均由三部分组成：DTC前体、过氧化氢敏感的苯硼酸酯键、可携带Cu2+的基团二甲基吡啶胺（DPA）。
图1. （A）携带金属离子的前配体策略用于金属配合物前药设计的原理图；（B）小分子前药DPBD和DPPBD，阴性对照化合物DPD；（C）DPBD螯合铜形成DPBD-Cu，其在过氧化氢条件下响应性生成活性金属配合物Cu(DTC)2 结果显示，DPBD可以1:1的配位比螯合Cu2+形成金属配合物前药DPBD-Cu。在肿瘤细胞高过氧化氢水平下，DPBD-Cu可响应性断裂释放出游离DTC。由于DTC比DPA具有更强的Cu2+螯合能力，特异性释放出的DTC可竞争性螯合DPBD-Cu分子内的Cu2+，原位形成具有生物活性的Cu(DTC)2。DPBD-Cu在体内外都显示出了较好的抗肿瘤效果。 图2. DPBD可携带Cu2+形成金属配合物前药DPBD-Cu 图3. DPBD-Cu可在过氧化氢条件下生成Cu(DTC)2 综上所述，本文设计的携带金属的前配体前药设计策略具有单一的小分子化合物的优势及特异性触发原位活性金属配合物形成的特点，为金属配合物的前药设计提供了可行的创新思路，具有很好的临床应用潜力。 论文信息 A Stimuli-Responsive Small-Molecule Metal-Carrying Prochelator: A Novel Prodrug Design Strategy for Metal Complexes Zeqian Huang, Yong Luo, Tao Zhang, Yaqing Ding, Meixu Chen, Jie Chen, Qiuxing Liu, Yanjuan Huang, Chunshun Zhao 论文的第一作者是中山大学博士研究生黄泽倩、罗勇和张涛。 Angewandte Chemie International Edition
