羟基苄胺因其重大的药用和合成价值被广泛应用于医药和有机化学中。导向基辅助的过渡金属催化的乙酰氧基化反应是合成羟基苄胺的极具吸引力的策略。然而，高效的芳基邻位sp2 C-H氧化乙酰氧基化的例子相对有限。 2-甲氧基亚氨基酰基（MIA）是由中科院上海有机化学研究所马大为院士首次于2013年报道的，其辅助的过渡金属催化反应实现了氨基酸脂肪胺的γ-芳基化，同时，其特有的后续被氢化为二肽结构的能力使其作为一种新型的胺基导向基团越来越受到关注。随后，于2019-2021年，MIA为导向基团的各种的sp2与sp3的碳氢键活化反应均能成功实现（J. Org. Chem. 2021, 86, 3096-3106; Tetrahedron Lett. 2021, 74, 153158; J. Org. Chem. 2022, 87, 6378-6386），同时辅以计算对反应机制进行深入的揭示，这充分地体现了MIA作为导向基团的广阔的应用前景。 基于以上工作，大连理工大学于芳副教授设想以MIA导向基团，完成sp2邻位碳氢键的乙酰氧基化，为合成羟基苄胺类衍生物提供了新策略。
图1. 钯催化的2-甲氧基亚氨基酰基（MIA）导向的苄胺乙酰氧基化 作者使用醋酸碘苯为氧化剂与乙酰氧基源，经过一系列筛选，最终发现当醋酸为添加剂时反应情况要优于其盐类添加剂，同时，亦发现了体系的苄位存在过度氧化的可能性，因此采用短时间加高温的反应策略，最终得到了最优条件（图2，entry 12）。 图2. 钯催化的MIA导向的苄胺乙酰氧基化条件筛选 之后，作者进行了底物的普适性调查，该反应条件能够适应多种类型的芳基底物。 图3. 钯催化的MIA导向的苄胺乙酰氧基化底物拓展 紧接着，为了探明为何醋酸作为添加剂的反应效果要优于其盐类，作者进行了DFT计算（PBE0-D3/SDD, 6-311+G(d,p) (SMD)）、AIM分析、原子电荷分析。结果表明， HOAc 增强了还原消除中Pd-O 的稳定性，明显加速了乙酰氧基化过程的还原消除步骤。 图4. DFT计算（PBE0-D3/SDD, 6-311+G(d,p) (SMD)）、AIM分析、原子电荷分析结果 本文开发了一种有效通过 MIA 指导的钯催化的直接乙酰氧基化合成羟基苄胺的策略。该方法具有效率高、官能团耐受性广等特点。在相同的反应条件下，实验数据证实，MIA 偶联的苄胺在以HOAc为添加剂的情况下更高效地生成了乙酰氧基化产物。DFT 研究更深入地了解 HOAc 的作用，计算分析表明，增强了还原消除中Pd-O 的稳定性，明显加速了乙酰氧基化过程的还原消除步骤，从而使得整个反应效率提高。 论文信息 Pd-Catalyzed MIA-Directed Acetoxylation of Benzylamines and Computational Study Yue-Ning Meng, Shi-Chen Zhao, Peng-Yu Liu, Dr. Dianwen Hu, Shuai Wang, Prof. Dr. Yu-Peng He, Prof. Dr. Fang Yu European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202200728
