自2019年底，新冠病毒开始在全球范围内流传开来。截止今日，病毒引起的新冠肺炎案例已达到近七亿，累计死亡人数已将近七百万例。科学家们研究发现新冠病毒的主要水解蛋白酶（M^pro），一个病毒半胱氨酸蛋白酶，它参与多蛋白pp1a和pp1ab的裂解，因此在冠状病毒的复制中起着至关重要的作用。尽管已经报道了一些新冠病毒Mpro的抑制剂，真正被批准使用的只有辉瑞的PAXLOVID™ ，但是这些抑制剂也开始被报道出了一定的抗药性。因此，用新的骨架来设计针对冠状病毒M^pro的抑制剂依然是一个对抗新冠病毒感染相对有效的措施。南佛罗里达大学蔡健峰团队开发的AApeptides (γ-取代-N-酰化-N-氨基乙基拟肽) 在抑制蛋白质-蛋白质相互作用中开始崭露头角。这种新型拟肽结构可以完全抵抗蛋白水解降解。并具有引入化学上多样化的官能团的无限潜力，这使其生物医学领域显示出了新的应用潜力。但是至今为止以α, γ-AApeptide 为骨架的结构还没有被报道。这种新型的拟肽结构可能也具有抑制蛋白质-蛋白质相互作用的巨大潜力。

为了验证这种猜想，南佛罗里达大学蔡健峰课题组与罗格斯大学王俊教授和南佛罗里达大学陈渝教授合作设计了一系列以α, γ-AApeptide为骨架的M^pro抑制剂醛和酮酰胺。该骨架可以同时模拟GC376等有效化合物的四个基团并且可以稳定地嵌入M^pro活性口袋中（图1）。通过对所有抑制剂酶活性的检测发现所有抑制剂均表现了针对SARS-CoV-2 M^pro 良好的活性（IC₅₀值为0.08 µM到11 µM），同时在检测条件下对某一哺乳动物细胞没有毒性（CC₅₀> 60 µM）。其中一些化合物表现出了对其他冠状病毒高效、广谱的抑制效果。有效化合物M-1-4在Flip-GFP 实验和活病毒感染实验中表现出了很好的抗病毒活性。通过解析抑制剂M-2-3和M-2-9与水解蛋白酶的共晶结构，发现抑制剂确实可以和M^pro 的Cys145形成共价结合（图2）。基于以上结果证明，α, γ-AApeptide 骨架可以用于开发针对SARS-CoV-2 和其他病毒的新型抗病毒药物。这项工作也为使用新型拟肽开发小分子药物提供了新的思路。