论文DOI：10.1021/acscatal.0c02676 密西西比州立大学崔歆课题组通过铁串联催化实现了烯烃的多取代胺烷基化反应，合成了一系列六氢嘧啶及四氢吡啶衍生物，并通过多种研究手段清楚阐述了反应机理。同时，这一方法也使1，3-二胺及桥连双哌啶骨架等复杂化合物的构建有更好的步骤经济性。烯烃的催化转化是现代有机化学的研究热点和基石。纵观传统的加成反应到现代的催化氢化反应和烯烃官能团化反应，大量合成方法都建立在对烯烃双键的加成上，实现饱和烷烃的构建。不同的是，另一类型的反应通过对环绕双键的C–H键进行取代从而保持烯烃的不饱和度，为进一步的官能团化提供了可能。一般烯烃取代反应可以有如下的策略: ene，Prins和Heck偶联等基础有机人名反应，以及烯丙基或乙烯基C–H键催化官能团化。研究的核心问题：通过多取代反应保留烯烃的不饱和度，从而有进一步官能团化的潜力，为构造分子复杂多样性提供了可能。 催化的分子间aza-Prins和imino-ene反应广泛的应用于药物和活性天然产物的合成中，都可以围绕保留的C=C双键进行官能团化，是两大类相关联的胺烷基化反应。与aza-Prins环化反应相比，分子间的aza-Prins反应相关的研究较少。同时，imino-ene反应由于产物中氮原子有更强的亲核性，不易进行双键上的第二次亲电进攻，因此，限制了其串联反应的发展。为了实现串联反应这一设想，两个主要的难点亟待解决: 其一是反应性的问题，让分子间aza-Prins和imino-ene反应启动并且兼容，有序地被串联起来。其二是选择性的问题，通过人为的设计让反应在一定的阶段终止，从而保留不饱和性。研究的盲点：通过分子间aza-Prins和imino-ene进行串联反应是合成化学的一大挑战，且烯烃化合物的C–H键串联多胺烷基化反应从未被报道。2017年，我们课题组报道了In催化分子间烯烃和甲醛亚胺的aza-Prins反应引发的[2+2+2]环化反应，成功地合成了多种饱和六氢嘧啶类衍生物。基于课题组前期的工作，我们设想高活性的甲醛亚胺也有引发imino-ene反应从而引入胺烷基的可能性。在弱的亲核环境下，通过消除对双键周围的C–H键进行序列取代。倘若该迭代反应被选择性的终止，那么一些特殊的多取代烯烃化合物(六氢嘧啶和四氢吡啶类化合物)将会被创造出来。相关参考文献: Chem. Sci., 2017, 8, 6520–6524.研究意义：六氢嘧啶和四氢吡啶类化合物是天然产物以及生物活性分子的重要构筑板块，实现直接由简单烯烃一步构建任重道远，因此具有深远的意义。与我们前期的[2+2+2]环化反应不同的是，初步的反应条件探索主要是实现消除过程从而保留双键。双对甲苯磺酰胺基甲烷作为稳定的甲醛亚胺的释放剂，在近几年引起了广泛的关注，因此被选作亚胺源进行模板反应。在In催化分子间烯烃和甲醛亚胺的[2+2+2]环化反应的标准条件下，反应以23%的分离收率实现了不饱和六氢嘧啶的合成，因而揭示了一类新型反应: 由串联多取代反应实现烯烃化合物不饱和度的保留。为避免碳正离子被捕获并有效地再生双键，弱的亲核环境至关重要。显而易见的是，含有不配位阴离子的路易斯酸相对于金属卤代物酸性更强，因此对亚胺能够较好地活化。通过对反应条件进行仔细筛选，Fe(OTf)3被选定为最优催化剂。催化剂筛选：高价金属具有较强的Lewis酸性可以活化亚胺从而引发串联反应。在最优的反应条件下，我们首先对多种芳基苯乙烯的胺甲基化反应进行了考察。一般来说，α-苯基取代的苯乙烯都能够较好的兼容，当反应使用含不同甲基取代的苯基化合物时，产物能以61-87%的收率被分离得到。其他含供电子基的苯乙烯作底物时，反应可以中等产率提供相应的产物。不同的是，含有卤素原子或者大位阻基团以及双取代的α-苯基苯乙烯非常适于该胺烷基化反应，给出了高达92%的产率。值得注意的是，带有吸电子取代基的α-苯基苯乙烯也能很好的反应，产物分离收率高达99%。此外，反应可以被放大20倍，并且经过一步简单的水解反应即可得到1，3-二胺类衍生物。反应亮点：简单烯烃经由两步反应即可实现1，3-二胺类衍生物的合成。从前人的研究结果来看，α-甲基苯乙烯可用于 imino-ene反应从而实现烯烃周围多C–H键的取代，结合我们推测的反应机理，经由该反应另一类重要的有机合成子四氢吡啶可以被选择性的合成出来。经过一系列的反应条件筛选，Fe(OTf)3被选为最优催化剂并以65%的分离收率得到了相应的产物。
在3 mol%的催化剂作用下，反应依然可以相似的产率提供产物，并且通过X-射线单晶衍射我们得到了产物的绝对构型。在最优的反应条件下，我们测试了不同的α-甲基苯乙烯。不同取代模式的α-甲基苯乙烯均可较好的兼容，并以高达78%的分离收率得到了一系列不同的四氢吡啶类化合物.有趣的是，1-茚基取代的烯烃也可以与BTM发生反应，提供了苯吡胺类药物的三环核心结构。此外，得到的氢化吡啶产物在简单的条件下即可转化为桥连双哌啶骨架。本课题组报道了一种全新的方法实现了烯烃的多取代胺烷基化串联反应，成功得到了一系列六氢嘧啶及四氢吡啶衍生物。反应采用三价铁作为商业可用且环境友好的催化剂，成功保留了产物的不饱和性，也为产物的进一步衍生化提供了可能。显著的是，该方法可以高步骤经济性地生成1，3-二胺及桥连双哌啶骨架等复杂结构，体现了其在合成上的价值。
