有机定制合成网

有机定制合成网 021-51009326
专注化合物定制合成服务

Chem. Sci.:碱依赖的吡啶-2-酮的N-或O-芳基化反应

on style="text-indent: 0em; white-space: normal; text-align: justify; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">吡啶-2-酮是一类常用的亲核性有机合成砌块,其结构衍生物N-芳基吡啶-2-酮和O-芳基-2-羟基吡啶是多种药物分子或天然产物及其次级代谢产物的亚结构单元,因此对吡啶-2-酮上的氮原子或氧原子进行选择性芳基化在新药开发过程中会起到重要作用。利用过渡金属催化进行选择性O-芳基化需要利用6-取代吡啶-2-酮以抑制N-芳基化;Mukaiyama等人利用有机试剂实现了选择性N-芳基化;而Mo等人发展了无过渡金属催化的吡啶-2-酮的O-芳基化。考虑到上述反应需要不同的体系以实现化学选择性,发展试剂调控的正交芳基化反应以实现化学选择性的吡啶-2-酮的芳基化反应十分必要。在该领域,与不同双齿配体螯合的铜催化剂已经分别实现了氨基醇的化学选择性N-芳基化和O-芳基化;将催化剂调整为金属钯或金属铜也实现了氨基酚的选择性芳基化。Buchwald在此基础上通过调整铜的配体也实现了吡啶-2-酮的选择性N-或O-芳基化。但迄今为止仍未有无过渡金属参与的吡啶-2-酮的选择性芳基化反应。近日,日本长崎大学的Osamu Onomura教授和Masami Kuriyama副教授发现在无过渡金属参与时,以二芳基碘鎓盐为芳基化试剂,在不同碱存在下,吡啶-2-酮的芳基化具有良好的化学选择性。相关工作发表于Chem. Sci.(DOI: 10.1039/D0SC02516J)。


(图片来源:Chem. Sci.

 

作者首先以二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为芳基化试剂,对反应的碱进行了初筛(Table 1)。在不加碱的情况下,反应没有选择性。以吡啶作碱时反应以低收率和极高的选择性得到O-芳基化产物,而以DIPEA为碱时反应以高收率和高选择性得到N-芳基化产物。更换其他有机碱时反应选择性和收率下降。使用无机碱时,产物以N-芳基化产物为主,但收率和选择性仅为中等。

 

(图片来源:Chem. Sci.


 

作者随后对N-芳基化进行了进一步优化(Table 2)。通过对一系列三级胺进行筛选,作者发现二乙基苯胺是最好的碱。极性溶剂会造成反应效率降低,不利于反应。通过对溶剂进行优化,作者发现氟苯是最优的溶剂,因此entry 9为最优条件。

 

(图片来源:Chem. Sci.

 

作者随后基于经验对O-芳基化进行了优化(Table 3),一系列芳香碱都能以较好的选择性实现O-芳基化。通过优化,作者发现喹啉是最好的碱。与N-芳基化类似,极性溶剂不利于反应进行。最终作者发现氯苯是最好的溶剂。


(图片来源:Chem. Sci.

 

确立反应条件后,作者对一系列吡啶-2-酮的N-芳基化进行了底物适用性考察(Table 4)。结果表明,该反应适用于多种吡啶-2-酮,吡啶环上的电子效应对反应影响不大,原料均能以良好的收率和优秀的化学选择性得到N-芳基化产物。然而值得注意的是,相比于4-氯吡啶-2-酮,6-氯吡啶-2-酮仅能以33%的收率得到产物。吡啶-4-酮也能发生转化生成N-芳基化产物。此外,不同的二芳基碘鎓盐均可用作芳基化试剂,芳环电子效应对反应效率和选择性无影响。

 

(图片来源:Chem. Sci.

 

类似地,作者对O-芳基化进行了底物扩展(Table 5)。多数带给电子或吸电子基团的吡啶-2-酮都能以优秀的收率和选择性生成O-芳基化产物,但底物中含三氟甲基时收率略微降低(4da)。底物中3位取代基的位阻效应和立体电子效应对反应没有影响。吡啶-4-酮同样可以发生转化(4ka)。一系列二芳基碘鎓盐可以作为芳基化试剂参与反应。


(图片来源:Chem. Sci.

 

为了进一步理解芳基迁移速率,作者以不对称二芳基碘鎓盐为芳基化试剂进行了探索(Scheme 2a)。在N-芳基化过程中,缺电子芳烃的迁移速率略快。在对芳烃的位阻效应进行研究时,作者发现4-甲基苯基优先于2-甲基苯基进行迁移。作者同样对O-芳基化反应进行了研究(Scheme 2b)。其中,缺电子芳烃的迁移明显快于给电子芳烃,其比例高达27:1。对于位阻效应不同的芳烃,2-甲基苯基优先进行迁移。此外,通过对该反应的规模进行放大,作者发现底物可以放大至10 mmol规模,以克级规模得到目标产物(Scheme 3)。


(图片来源:Chem. Sci.

 

(图片来源:Chem. Sci.

 

向反应体系加入一系列自由基清除剂后,作者发现反应并未被明显抑制,从而排除了反应的自由基历程(Scheme 4)。


(图片来源:Chem. Sci.

 

根据已有报道,作者推测该反应机理为吡啶-2-酮首先与二芳基碘鎓盐发生配体交换,随后通过配体偶联生成产物。作者因此合成了反应中间体5并通过X-射线单晶衍射对其结构进行了分析。随后,作者将中间体5置于反应条件下,发现,无论是否添加N,N-二乙基苯胺,反应均能高效地生成N-芳基化产物;而加入喹啉后,O-芳基化产物比例显著增加,但仍以N-芳基化产物为主。这表明在O-芳基化过程中存在其他反应路径,相关研究作者仍在进行中。


(图片来源:Chem. Sci.

 

总结:日本长崎大学的Osamu Onomura教授和Masami Kuriyama副教授发展了一种无过渡金属参与的、碱依赖的吡啶-2-酮与二芳基碘鎓盐的正交N-芳基化和O-芳基化反应。该反应操作简便,只需替换反应的添加剂和溶剂即可方便地实现具有重要生理意义的N-芳基吡啶-2-酮和O-芳基-2-羟基吡啶类化合物的化学选择性合成。该反应对于具有不同电子效应和位阻效应的多种吡啶-2-酮和二芳基碘鎓盐兼容,为该类化合物的多样化结构改造提供了一种有效手段。



有机定制合成网 » Chem. Sci.:碱依赖的吡啶-2-酮的N-或O-芳基化反应

相关推荐

咨询化合物定制合成与纳米材料 提供技术支持和售后服务

咨询定制合成 购买化合物产品
在线营销
live chat
cache
Processed in 0.009499 Second.