烯醇烷基化是重要的有机合成反应之一，但烯醇与仲烷基卤化物的直接烷基化仍具挑战性。目前主要是通过间接方法合成β-支链酮（图1，A）。间接方法虽有效，但通常需要多步操作和化学当量的金属试剂且烷基卤化物的消耗和产生的含卤素副产物也不容忽视。因此，通过一步法直接实现支链选择性合成β-支链酮更具吸引力。但实现直接烷基化主要存在以下难题：1）烯胺对水解的稳定性远低于相应的烯酰胺。2）烯胺中间体与非乙烯烯烃的偶联效率很低。因此，寻找具有高度支链选择性和高反应活性的催化体系并非易事。
近日，美国芝加哥大学董广彬教授和匹兹堡大学刘鹏教授合作开发了一种环酮的直接支链选择性α-烷基化方法（图1，B）。
图1 β-支链酮的合成方法（DOI:10.1002/anie.201900301）
作者以环戊酮和1-辛烯作为模型底物对各种双功能定向基团、Ir预催化剂、配体和添加剂进行了筛选（图2），并确定了当以7-氮杂吲哚啉L1为双功能配体、MSA（均三甲苯磺酸）为酸性助催化剂、rac-BINA为配体及t-BuNHi-Pr为添加剂时，反应条件为最佳。
基于最佳反应条件，作者探究了底物烯烃和酮的适用范围（图2）。无论是简单的烷基取代烯烃、二烯，还是含苯基或含氧/氮的官能团（如OMe、OTIPS、OAc、酯等）的烯烃都能以良好的产率和优异的支链选择性得到α-烷基化产物。对于底物酮，不管是简单酮还是3,3-二甲基环戊酮及1-茚满酮等复杂酮均能以良好的产率转化为α-烷基化产物（图2，4c-g）。然而，作者未观察到邻芳环C-H键的烷基化，环己酮反应产率较低（图2，4h）。且与环酮相比，线性酮的反应活性很差。
图2 反应底物的适用范围考察（DOI:10.1002/anie.201900301）
随后，作者对[Ir]负载量和添加剂进行优化，发现10mol％的铱催化剂和大位阻的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶可以提高反应效率。在该反应条件下，作者探究了1-己烯和其它具有不同官能团的末端烯烃以及降冰片烯的反应（图3），能以39-62％的产率和优异的支链选择性生成相应的烷基化产物。
图3 反应条件的优化（DOI:10.1002/anie.201900301）
然后，作者探讨了对映选择性烷基化方法的可行性（图4）。使用(S)-BINAP作为配体，1-茚满酮1c和1-辛烯2a偶联得到产物4b，产率为40％，dr为1.3:1，并且有较好的对映选择性（74％ee）。
图4 对映选择性烷基化可行性研究（DOI:10.1002/anie.201900301）
为了解释所提出的烯胺介导的途径，作者用衍生自2-茚满酮的烯胺5作为底物时，发现生成了二烷基化产物6（图5，4）。此外，作者用[Ir(coe)2Cl]2和PMe3将烯胺5成功转化成Ir-H配合物（图5，5），表明低价铱配合物可通过氧化加成插入到烯胺的乙烯基C-H键中。
图5 烯胺介导反应途径（DOI:10.1002/anie.201900301）
为进一步探究反应机理，作者进行了氘代实验。在N-氘代7-氮杂二烯（d-L1）作用下，进行2,2,5,5-D4-环戊酮（d-1a）和1-辛烯之间的反应，并提前终止反应（图6，A）。未反应的1-辛烯在α和β位置的氘代和产物酮在α-位的氘丢失与原位生成的烯胺的乙烯基C-H键的氧化加成是可逆的，Ir-H以1,2-和2,1-加成方式迁移进入烯烃，且反应是可逆的。此外，作者进行1a和d-1a的对照实验（图6，B），观察到分子间动力学同位素效应较低，表明烯胺乙烯基C-H键的氧化加成不是决速步骤。
图6 氘代标记研究（DOI:10.1002/anie.201900301）
为了解释反应的高度支链选择性，作者对酮1a和烯烃2c的反应进行了密度泛函理论计算（图7）。结果表明，烯胺C(sp2)-H氧化加成形成Ir(III)-氢化物（图7，10），随后的烯烃迁移插入Ir-H键需要相对较低的动力学能垒且是可逆的。然而，这些Ir-H迁移插入途径不能生成烷基化产物，最有利的途径包括迁移插入Ir-C键，然后进行C-H还原消除。
图7 推测的机理（DOI:10.1002/anie.201900301）
小结：作者利用简单的烯烃作为烷基化试剂，以7-氮杂吲哚啉为双功能配体，铱为催化剂实现了环酮的直接支链选择性α-烷基化，开发了一种简单且无副产物的方法来构建具有β-手性中心的酮。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201900301
全文链接：http://sci-hub.tw/10.1002/anie.201900301
