NH2模块普遍存在于各种药物、农药、染料中。由硝基转化成氨基是一个比较方便的策略，但是需要使用到金属碱、NaBH4、联氨或加压的氢气这些存在安全隐患的试剂，并且当底物存在一些易于还原的官能团（尤其是卤化物、烯烃和炔烃）时，反应的选择性也成为了一大问题。
催化硼氢化是还原含有不饱和键化合物的有效方法之一。金属氢化物中间体对羰基亲核进攻，可以得到氧硼化物（图 1a）。但是氧原子断裂得到脱氧还原产物的例子很少，Sadow团队通过镁催化实现了对酰胺的脱氧硼氢化(ACS Catal. 2015, 5, 4219−4226.)；Findlater课题组发展了镧系团簇催化的脱氧硼氢化反应(Nat. Catal. 2020, 3, 154−162.)；Marks和Lohr发展的La[N(SiMe3)2]3催化剂可以在保留硝基基团的情况下，实现酰胺的脱氧硼氢化(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8019−8028.)（图 1b）。本文四川大学曾小明课题组发展的环状（烷基）（氨基）卡宾(CAAC)配体参与的，铬催化下选择性地与硝基反应进行脱氧硼氢化（图 1c）。该方法底物范围非常广泛，且一些易被还原的基团如炔烃、烯烃、吡啶，甚至是酰胺的存在下，依然优先与硝基反应。
图 1
N-杂环卡宾（NHCs）是富电子的σ供体，在有效催化剂的组装中通常用作辅助配体与金属结合。与传统的NHCs相比，CCAC具有更强的亲核性和亲电性。富电子的CCAC可以增加Cr周围的电子云密度，同时侧链的亚氨基可以与Cr配位来稳定活性Cr。如图2所示，以1a作为前体使用K[N(SiMe3)2]脱质子化，再与CrCl3在THF中反应得到了CAAC-Cr络合物2a。其中Cr与亚氨基和固体相中额外的一分子水进行配位。
图 2
将2a与1-溴-4-硝基苯3a反应，使用Mg做还原剂，可以以96%的产率得到4-溴苯胺4a（entry 1），还观察到有接近数量级的二硼氧化物(O(Bpin)2)产生，并且没有发生脱溴还原的过程。换用其他类型的NHC和CAAC配体与CrCl3或CrCl2结合参与反应，产率都有大幅度的下降。换用其他第一排金属盐反应，几乎不发生转化。接着作者进行了克级反应，得到了3.75g的4a。
图 3
为了探究这一方法的选择性及官能团耐受性，作者对硝基苯类底物进行了拓展。可以看到，当存在卤素、酰胺、炔烃、烯烃等易被还原的取代基时，该过程依然只选择性地还原硝基得到目标产物（4a-4d，4n-4o，4p-4q）。具有空间位阻的邻位取代的底物也能较好地进行反应（4u-4y）。此外，二取代以及杂环取代的底物都能与这一方法兼容。
图 4
接着是对杂芳香胺合成的研究。制备了药物和农用化学品中的核心结构，吡啶和喹啉的胺化杂环6a-g。另外，像吲哚、苯并噻吩、本并噻唑等一系列杂芳环结构也能以81-98%的产率得到氨基类产物。
图 5
接着作者用在标准条件下加大了HBpin的量对脂肪硝基类化合物进行了拓展。对于各类线性脂肪硝基化合物以及含有甲氧基、羟基等取代基的线性脂肪硝基化合物都能很好地反应。二级碳取代的硝基化合物参与反应，可以以80%多的产率得到目标产物8m-8p。高位阻的三级碳取代的硝基化合物有很好的反应性，叔丁基硝基化合物反应以99%的产率得到了叔丁胺8q。生成苄胺的过程也能良好的进行。另外值得注意的是，含有两个硝基的脂肪烃，再次加大HBpin的量后以90%多的产率得到了二氨基化的产物8ad-8ae。
图 6
为了弄清反应机理，以1-溴4-硝基苯3a为模板底物进行了动力学研究。反应3h时产率为5%，而反应7h 后得到了91%产率的产物。这一结果结果表明，催化活性铬物种的形成可能需要一个诱导期。接着又用CAAC-Cr参与反应，来模拟动力学曲线，发现呈线性相关的转化。进一步验证了这一猜想。
作者还对CAAC-Cr2a和Mg之间的反应做了X射线光电子能谱（XPS），相关的频谱显示有Cr(0)生成，该结果表明2a被Mg还原成了Cr(0)。
图 7
图 8
使用通过将Mg还原2a而原位形成的活性性Cr，初始反应速率（Δ[3a] /Δt）对初始浓度3a（0.025-0.125 M范围）的斜率为0.83。数据的对数图和线性拟合，表明与初始速率对1-溴-4-硝基苯浓度的一阶线性关系存在偏差（图 9a）。类似的，越高的HBpin浓度和越低的CAAC-Cr浓度对初始反应速率都有正向影响（图 9b和c）。以上对数图线性拟合与最初所说的一阶线性关系都存在偏差，作者认为是HBpin和CAAC-Cr都参与到了决速步中。
对于电子变化对反应初始速率的影响，作者做了哈米特方程。可以看到使用缺电子的对硝基苯可以导致更高的初始反应速率（图 9d）。
图 9
为了进一步深入对机理的研究，作者进行了DFT计算，并使用硝基苯进行催化循环的模拟。基于在不加Mg的情况下CAAC-Cr2a是不具有催化活性的，再结合之前的XPS研究。说明反应是从形成反应性低价Cr（0）IN1物质开始的。硝基苯再与IN1进行配体交换得到IN2。HBpin与IN2上的O配位得到IN4；再经过一个转键过程得到IN5；进而通过热力学过程N-O键断裂得到IN6；H迁移得到IN7；C上的H转移到O上然后脱HOBpin得到IN9。类似的过程再脱下另一个氧分子得到IN16。在HBpin和HOBpin的作用下，IN16的后续还原反应不需要提供能量就得到了IN25。然后逐步去除IN25中的苯胺产物，完成催化循环，再生硝基化合物 IN2。
图 10
最后作者研究了脱氧硼氢化在制备增值药物中的应用。成功的得到了苯胺介导的杀虫剂10；含有羟基支架的扑热息痛13；用于制备麻醉药苯佐卡因16等。
图 11
综上所述，本文开发了一种CAAC促进的，铬催化的，基于HBpin的硝基的脱氧硼氢化反应。在炔烃/烯烃、卤化物、酰胺，甚至是吡啶、喹啉和吲哚的N-杂环上的硝基脱氧硼氢化反应，依然具有很高的化学选择性。机理研究表明，作为质子梭的CAAC配体可通过两个连续的脱氧和还原过程被认为负责频哪醇硼烷中的H迁移，从而提供NH2部分。
Cyclic (Alkyl)(amino)carbene Ligand-Promoted Nitro Deoxygenative Hydroborationwith Chromium Catalysis: Scope, Mechanism, and Applications
https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c12318
