NHC和光氧化还原催化合成β-三氟甲基化烷基芳基酮

原创赵珮岳麓化学

N-杂环卡宾（NHC）由于其独特的路易斯碱性和亲核性，已被广泛用作有机合成中的有机催化剂。近年来，有关NHC催化的反应被研究的不少，但是，通过单电子转移（SET）过程进行的涉及自由基中间体偶联的NHC催化作用却很少被探索。近日，德国明斯特大学的Armido Studer教授课题组开发一种氧化还原中性方法，通过协同光氧化还原/ NHC催化作用，将烯烃与酰基氟和Langlois试剂（CF₃SO₂Na）进行自由基酰基三氟甲基化反应。

作者使用苯乙烯，苯甲酰氟以及作为模板底物进行条件筛选。在蓝光LED辐照条件下，以4CzIPN为氧化还原催化剂进行了初步的实验研究。当选择最简单的咪唑盐A作为预催化剂时，仅观察到痕量的所需产品3aa (表1，条目1)。NHC筛选显示三唑盐F提供了最好的结果，并且以36%的产率形成了目标酮3aa(表1，条目2-7)。溶剂筛选表明，在乙腈和丙酮中可以获得类似的产率，但其他典型溶剂的产率较低(表S1，条目1-7)。然后，作者用铱基光催化剂代替4CzIPN。[Ir(df(CF₃)ppy)₂(Dtbbpy)]PF₆提供的产量略低，但用[Ir(Ppy)₂(Dtbbpy)]PF₆(表1，条目9和10)实现了可衡量的改善。在更换光源后，产量进一步增加(表1，条目11)。2a和Langlois试剂的用量分别增加到3和2当量。同时增加了催化剂的负载量(20mol-%NHC和2mol-%Ir-CAT)，并获得了显著提高的收率(69%，表1，条目12)。当使用4当量的氟化物以80%的产率得到3a (表1，13)。这是作者筛选出来的最佳反应条件。值得注意的是，在其他相同的条件下，用苯甲酰氯代替苯甲酰氟，仅在痕量中形成靶向3a。对照实验表明，在没有光、卡宾或光氧化还原催化剂的情况下，反应不会发生(表1，条目14-16)。

方案1

在得到最佳条件后，作者开始探讨底物适用范围。首先作者研究了酰基氟的范围，由表可见，可以中等至极好的收率获得各种芳基（β-三氟甲基-α-苯基）乙基酮3 ab -3 aq（方案 2）。芳酰氟中的电子效应相当小，对于在对位带有吸电子或供电子取代基的底物，其收率范围为67-88％（参见3 ab - 3 ah）。芳基上的间位取代基在很大程度上不会影响反应结果（3 ai – 3 ak）。但是，可以观察到邻位取代的芳酰氟的空间效应（3 al，73％；3 am，41％，3 an，46％）。值得注意的是，该反应可以耐受包括氟，氯，溴，碘，氰基和三氟甲基在内的一系列官能团，为随后的相应产物转化为更复杂的化合物提供了基础。特别地，以良好的收率（3ag，74％）形成了带有药用三氟甲氧基的产物。包含呋喃和噻吩基团的杂芳酰氟参与三组分级联反应，尽管这两种情况的收率均较低（3 ap，46％和3 aq，40％）。

方案2

之后，作者开始探讨烯烃的范围（方案3）。可以看出来，邻位、间位和对位具有甲基取代基的苯乙烯进展良好，以56-67%的产率提供了相应的产物3ba-3da。以4-甲氧基和4-苯基苯乙烯为自由基受体，自由基酰基三氟甲基化反应也很有效，分别以75%和73%的产率提供了酮3Ea和3Ja。卤代苯乙烯衍生物也被允许以中等到较好的产率(41-60%)得到b-三氟甲基酮3fa-3ia。通常观察到的较低的贫电子苯乙烯的产率可能是由于亲电的CF3-基加到此类烯烃中的速度较慢所致。2-乙烯基萘和2-乙烯基吡啶进行级联反应，得到相应的产物3ka和31a(52-53%)。然而，未活化的烯烃如烯丙苯和1-辛烯效果不佳，相应的产物3ma和3na的收率分别为15%和20%。吲哚以优异的非对映选择性反应，以55%的产率得到反式-3Oa作为单一异构体。而a-甲基苯乙烯、反式-b-甲基苯乙烯和顺式-b-甲基苯乙烯的反应不起作用。最终实现了苯并呋喃的脱芳去功能化，以36%的收率得到了目标产物3Pa，具有完全的区域选择性和良好的非对映选择性。

方案3

接下来作者进行了机理研究，在Ir-光氧化还原催化下，使用酰基唑鎓离子5作为底物与Langlois试剂和苯乙烯结合，可提供83％的酮产率3 aaa。该结果表明，衍生自酰基氟和F的酰基偶氮是这些级联反应中的有效中间体（方案 4，eq 1）。此外，在支持转化的自由基性质的TEMPO的存在下，反应被抑制（方案 4，eq 2），这进一步由（2-乙烯基环丙基）苯6的酰基三氟甲基化证明，仅得到开环产物7产率为55％（方案 4，eq 3）。基于这些结果以及需要催化剂和光的事实（请参见表 1），方案5中提出了一种可能的机制，涉及NHC和光氧化还原催化的协同作用，以进行自由基烯烃酰基三氟甲基化。

方案4

在可见光照射下，[Ir（ppy）₂（dtbbpy）] PF ₆ 的激发态通过三氟甲亚磺酸根阴离子进行已知的还原猝灭，得到相应的Ir ^II-络合物和三氟甲基磺酰基残基将SO 2片段化，得到三氟甲基残基。Ir^II-络合物然后通过酰唑中间体I还原，它本身由苯甲酰氟化物和NHC原位生成，以提供持久性的酮基II，以及开始的Ir^III-络合物，结束了光氧化还原循环。同时，三氟甲基自由基可以加到苯乙烯的双键上生成瞬时苄基自由基III。随后，在持久自由基效应的引导下，持久的酮基II和瞬时的C-自由基III发生自由基/自由基交叉偶联，生成NHC结合的中间体IV。NHC-裂解最终得到分离的产物酮，从而结束了NHC催化循环。我们目前排除了一种替代机制，其中苄基III被光催化剂还原为在离子过程中与azolium I酰化的相应阴离子，因为级联不会在将苯甲酰氟和F替换为丙酮时进行，丙酮如果形成未鉴定的醇8，则应通过苄基阴离子反应(见方案4，等式4)。