手性螺环骨架分子由于其独特的三维空间结构以及较强的结构刚性，在药物设计与手性配体开发中受到广泛关注。然而，由于较强的环张力和较大的立体位阻，不对称催化合成螺环化合物是一个具有挑战性的研究课题。利用简单易得的化学原料来立体发散性地合成手性螺环分子则更加具有挑战性，目前螺环骨架的立体发散性合成尚无报道（图1A）。

氧π-烯丙基钯偶极子与亲电偶极子的不对称环化反应是构建光学纯氧杂环状化合物的一种有效方法，不同类型的亲电偶极子如α,β-不饱和化合物、醛、亚胺等已被成功应用于该类反应中。然而，钯催化的烯丙基取代反应倾向于形成直链的烯丙基产物，使得氧π-烯丙基钯偶极子与亲核偶极子的环化反应不易发生；而铱催化的烯丙基取代反应倾向于形成支链的烯丙基产物，使得氧π-烯丙基铱偶极子与亲核偶极子的环化反应的发生成为可能，但目前氧π-烯丙基Ir偶极子与亲核偶极子的环化反应还未被有效开发（图1B）。

图1. 手性螺环骨架的立体发散性合成

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

上海交通大学张万斌课题组长期致力于双金属协同催化体系的开发及其立体发散性合成研究。在2016年，该课题组报道了第一例基于双手性金属协同催化策略的立体发散性，即开发了一个Ir/Zn双手性金属协同催化体系并实现了α-羟基酮的立体发散烯丙基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093-11096），随后又开发了Ir/Cu与Pd/Cu双手性金属协同催化体系，并成功应用于立体发散性合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080-2084; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097-8103; CCS Chem. 2021, 3, 1933-1944; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632）。最近，该课题利用双手性金属协同催化的策略，首次实现了手性螺环化合物的立体发散性合成，成功克服了氧π-烯丙基铱/钯偶极子与亲核偶极子不对称环化反应中区域和立体选择性的控制难题（图1C），这一研究成果发表在《德国应用化学》上（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202111842）。

图2.Ir/Cu协同催化2-乙烯基环氧乙烷与酮亚胺酯[3+2]不对称环化反应

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者研究发现：在手性金属铱催化剂与手性金属铜催化剂的共同催化下，各种类型的酮亚胺酯与2-乙烯基环氧乙烷的[3+2]不对称环化反应均可以顺利发生，以高的非对映和对映选择性得到结构刚性的螺环产物。仅仅通过改变手性金属铱催化剂和手性金属铜催化剂的构型组合，就可以很方便地获得该螺环产物的所有立体异构体（图2）。

随后，作者研究发现：对于外消旋的1,3-不对称烯丙基底物（2b-2f），在手性钯催化剂与手性铜催化剂的协同催化下，该反应也可以顺利发生，以良好的收率和高的立体选择性得到各种取代的螺环产物（图3）。

图3.Pd/Cu协同催化2-芳基乙烯基环氧乙烷与酮亚胺酯的[3+2]不对称环化反应

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者进一步的研究发现该类螺环骨架产物可以作为一类新型的手性氮-烯配体，直接应用于金属铑催化的不对称芳基化反应中（图4）。

图4. 螺环化合物(S,R)-3ab作为新型氮-烯配体直接应用于铑催化的不对称芳基化反应

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

上海交通大学张万斌课题组利用双手性金属协同催化策略首次实现了结构刚性螺环骨架分子的立体发散性合成，并成功克服了氧π-烯丙基铱/钯偶极子与亲核偶极子不对称环化反应中区域和立体选择性的控制难题，以良好的收率，高的非对映与对映选择性合成了一系列手性螺环化合物。同时，该手性螺环化合物可以作为一类新型的手性氮-烯配体，直接应用于铑催化的不对称芳基化反应中。