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Angew: 铜氮催化1,3-二酮的不对称氮杂氧化/1,2-烷基重排合成双环内酰胺

对涉及活性中间物种的不对称转化的研究已经引起了化学界的极大兴趣。最近这些年,手性金属-氮烯络合物是一类重要的反应中间体受到持续的关注。涉及金属-氮烯中间体的转化是一种可靠和实用的方法来合成广泛存在于临床药物、生物活性天然产物、和功能材料的含有氮原子的手性化合物。在过渡金属中,铜因其低成本、催化循环多价、性质丰富而受到合成化学家的青睐。然而,基于手性铜-氮烯的化学转化的发展主要集中在C=C键的氨化。以此合成重要的氮杂环丙烷(Scheme 1a)

为了进一步探索其他涉及手性铜的新转变,作者课题组推测极化键可以与原位产生的铜反应,产生的高活性中间氮杂氧三元环中间体随后可以重新排列产生合成具有挑战性的手性内酰胺(Scheme 1b)。这样的不对称转化可以有效地解决经典的分子内Schmidt反应的内在挑战。由此产生的手性双环内酰胺可以作为各种生物活性生物碱,如cephalotaxinesquarrosine A和 fluvirosaone B合成的关键前体。在此,兰州大学涂永强教授和张辅民教授课题组报道了新型铜-氮烯催化不对称分子内串联氮杂氧化/重排反应合成手性的双内环内酰胺。

首先,作者进行了设计的催化不对称反应(Table 1),2-苯基-2-叠氮丙基-1,3-环己二酮(1a)作为模板底物,Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%) 和 bisoxazoline (BOX)-type 配体(L1) 结合,不添加任何添加剂的条件下,以9%的产率和93ee值获得了目标内酰胺2a(Table 1, entry 1)。之后还筛选了其他铜催化剂、不同修饰基团的配体、溶剂和尝试添加了NaBArF添加剂,得到了最优条件:CuCl/AgSbF60.1 equiv/ 0.12 equiv)、NaBArF (0.5 equiv)L1作为配体,DCM作为溶剂,以84%分离收率,94ee值获得双环内酰胺(2a)。

在最佳条件下,研究了这种新型串联反应的普适性(Table 2)。研究了芳基环上的各种取代基,结果表明,具有给电子或吸电子基团的基物产生了具有高对映选择性的预期内酰胺2b-2i。杂环取代的的底物也产生了相应的双环内酰胺2j-呋喃)和2k-噻吩),但对映选择性略有降低。除了上述列出的不同的苄基外,还检测了简单的烷基取代基,如乙基、n-丙基和2-苯乙基都能成功的转化为目标产物内酰胺(2l-2n)。酯类和甲基酮是进一步转化的重要物质,这些底物转化都适用目前的反应条件(2o2p)。苄基叠氮化物1q也适合在最佳反应条件下,得到所需的三环产物2q,产率为66%72%ee。并且通过x射线衍射证实了2m 的绝对构型。

考虑到内酰胺的重要性,作者然后将注意力转向了其他酮的范围 (Table 3)[6,5]-双环内酰胺是在各种生物活性生物碱中发现的重要功能单元,因此在优化的反应条件下,对1,3-环戊二酮衍生物进行了不对称的氮杂氧化/重排反应。R基代表不同的芳环,如苯基(4a)、4-甲基苯基(4b)、2-甲基苯基(4c)、4-甲氧基苯基(4d)、4-三氟甲基苯基(4e)、2-硝基苯基(4f)和4-甲氧基碳基苯基(4g),均产生所需的[6,5]-双环内酰胺,产率都大于70%,ee值最高达到99%,除邻位取代的产物4c(产率63%)和4f44%)外。与1,3-环己烯酮类似物相比,2-呋喃(4h)和2-噻吩(4i)底物得到了显著改善的结果(99%ee)。在优化的反应条件下,还对不同的烷基进行了测试。除了线性甲基、乙基和n-丙基以及空间受阻的异丙基外,环丙基和环戊基还也生成了具有高对映选择性的内酰胺(4j-4o)。简单的烯基也适用于优化的条件,生成含有c=c键的内酰胺,具有98%ee(4p)99%ee(4q)。底物3r含有炔基,得到内酰胺4ree99%,但收率为36%。可能是由于炔与铜中心的配位,关键催化剂的活性可能降低。无环1,3-二碳基底物没有生成所需的内酰胺。

为了进一步获得有关反应机理的信息,作者设计控制实验。当底物1e在暗反应条件下反应时,所需产物2e80%92%ee这说明光诱导转化并不是当前反应的主要机理 (Scheme 2a)。考虑到铜-氮烯物种的高反应性,氮杂氧环是关键的中间体。然后以Cu()为催化剂的快速1,2-烷基位移过程,产生相应的内酰胺。由于在这些铜催化反应条件下不能分离出氮杂氧环,所以氮杂氧环3nb通过两步合成,结构通过对比其衍生物3ncX-射线分析确定。中间产物3nb在优化的条件下反应,得到76%的外消旋产物4e(Scheme 2b)。此外,当探针化合物3db处于最佳反应条件时,观察到起始原料的回收率为82(Scheme 2c),因此,表明底物的羰基在当前的转化中是必要的。根据以上实验结构,可以得出Cu()催化的氮杂氧化是当前反应的一个关键步骤。

然后,根据控制实验所得到的信息,作者提出了以下反应机理(Scheme 3)

综上所述,作者开发了一种新型Cu()催化的不对称分子内串联氮杂氧化/重排反应。这种反应促进了各种手性二环内酰胺的合成,在温和的条件下反应,具有高的对映选择性。这种新的反应可以用来解决与经典的不对称Schmidt反应相关的实际合成问题,可以作为一种合成方法,以发现新的内酰胺组成的治疗药物和农药。



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