摘要：实现C(SP3)-H键的不对称功能化极具吸引力与挑战性，能够以最少的官能团精确操纵组装复杂分子。在这篇文章中，作者报道了使用手性亚磷酰胺钯催化的N-烯丙基亚胺和α-芳基酮的不对称C(sp3)-H/C(sp3)-H极性翻转偶联。该反应对各种各样的α-杂芳基酮和2-酰基咪唑均具有良好的耐受性，为高效合成具有高区域选择性和立体选择性的对映体富集的β-氨基-γ,δ-不饱和羰基衍生物开辟了一条方便可控的途径，能够为Focalin的不对称合成提供关键中间体。该方法表明N-烯丙基亚胺通过协同质子和双电子转移过程裂解烯丙基碳氢键的多种反应性，有效地补充了烯丙基碳氢键功能化的既有方法。计算研究和实验事实证明了α-杂芳基羰基和2-酰基咪唑攻击π-烯丙基钯的内层烯丙基化途径，其中钯中心的氮配位赋予了该过程优越的支化区域选择性。
在大量生物活性分子中经常遇到的对映体富集的β-氨基羰基部分是构建含氮分子的一类重要的手性构件。尤其带有两个连续立体中心的手性β-氨基-γ,δ-不饱和羰基化合物具有烯烃基序，该基序可以通过后期功能化作用有效地获得各种结构多样的功能化分子。该基序在不对称合成中的广泛应用使得开发其有效的合成方法变得愈加重要。尽管手性辅助介导的曼尼希型反应，基于去质子化过程生成高度亲核烯醇盐已被用于构建相关类似物，但强碱性的条件和竞争性1, 4-加成反应不可避免地带来相容性和化学选择性的问题。于是考虑到了烯丙胺衍生物和可烯醇化羰基化合物的直接不对称C(sp3)-H/C(sp3)-H偶联，该方法是一种非常有吸引力的方法，其原料容易获得，原子和步骤经济性增强。烯丙胺衍生物作为偶联伙伴的使用激发了有机化学家的兴趣。例如，作为有效亲核试剂的去质子化的N-烯丙基亚胺引起了人们将其与各种亲电试剂偶联的兴趣，结果产生了一系列外消旋的C-3烷基化产物。再者，Trost和其同事最近公开了通过N-烯丙基亚胺的烯丙基C-H活化氧化生成亲电氮杂-π-烯丙基钯中间体的方法，并且所得的C-1/C-5的区域选择性在亲核试剂的稳定性和空间位阻方面是可逆的。然而，在N-烯丙基亚胺不对称转化中，能够快速获得手性烯丙基胺基序的C-3的区域选择性，仍然是一个亟待解决的挑战性问题。
在过去的数十年中，作者所在课题组和Trost发现手性亚磷酰胺配体能够促进钯催化的烯丙基C−H键通过协调的质子和双电子转移过程激活α-烯烃。因此，作者假设这样的C−H键断裂可能发生在烯丙基亚胺中，导致手性π-烯丙基钯中间体不同于已知过程具有极性翻转型反应性，因此可以与碳亲核试剂进行不对称偶联。此外，已发现亲核试剂配位的模式能够改变成键过渡态，从而确定区域和立体选择性。基于这些发现，作者假设在手性亚磷酰胺钯催化剂存在下，N-烯丙基亚胺可以通过烯丙基C−H活化生成手性亲电π-烯丙基钯中间体，而亲核配位可为内层烯丙基化途径提供手性C3烷基化产物。在这篇文章中，作者报道了手性亚磷酰胺钯催化N-烯丙基亚胺和α-芳基酮的不对称C(sp3)-H/C(sp3)-H极性翻转偶联，能够以中等至优异的产率和高水平的C-3区域选择性和立体选择性快速合成各种手性β-氨基-γ,δ-不饱和羰基化合物。
考虑到亲核试剂中适当的配位位点能够在键合形成过程中调节区域选择，作者的初步研究开始于在使用2,5-二甲基苯醌（2,5-DMBQ）作为氧化剂的条件下筛选2-(2'-喹啉)苯乙酮和N-烯丙基亚胺之间不对称偶联的手性催化剂。然而，Pd催化的不对称烯丙基烷基化的常用手性配体，如Trost配体，(R)-BINAP，和手性P, N-配体，能够提供偶联产物。令人高兴的是，在手性亚磷酰胺配体的作用下底物通过极性翻转偶联以高产率和高水平的区域选择性和非对映选择性得到了C3-烷基化产物3aa。3, 3'-二取代的BINOL衍生的亚磷酰胺L1-L4的性能评价表明，环胺结构有利于对映选择性的控制，并且四氢喹啉部分的C-7位上的三氟甲基能够将使得ee值提高到90 %。此外，发现非对映选择性对添加剂的碱性高度敏感。例如，不存在碱或使用Et3N，K2HPO4和K2CO3能够以高水平的非对映选择性维持反应性能，而更强的碱Cs2CO3的存在导致非对映选择性大大降低。
建立了最佳反应条件后，作者针对α-杂芳基羰基化合物进行底物的拓展。其中喹啉部分上的给电子或吸电子取代基都被很好地耐受，2-吡啶基和2-苯并噻唑基也都能够作为配位基团提供所需的C3烷基化产物。此外，2-取代的N-烯丙基亚胺也适用于不对称C(sp3)-H/C(sp3)-H极性翻转偶联。
接下来，作者又对2-酰基咪唑进行了底物的拓展。结果显示该反应对于苯环对位的给电子和吸电子取代基都具有良好的耐受性。此外，此反应显示出了良好的兼容性，其对含萘以及苯并呋喃、噻吩的杂环显示出了良好的耐受性。
为了证明该极性翻转偶联方案的合成效用，作者在优化的反应条件下进行了2-酰基咪唑和N-烯丙基亚胺的克级反应，反应产物保持了立体选择性，产率也略有提高。同时，将通过使用(S)-L4从类似的放大反应获得的(R,R)-5aa应用于Focalin的不对称合成。用MeOTf处理(R,R)-5aa，然后用MeOH醇解并用1M HCl水解，在历经三个步骤后得到了手性β-氨基酯6，产率为56 %。6和4-溴-1-丁烯的反应使得伯胺烷基化；然后用CbzCl处理所得仲胺，在两个步骤中以58%的收率得到手性Cbz保护的β-氨基酯7。使用低浓度的GrubbsII催化剂，7能够进行闭环复分解 (RCM)，得到手性四氢吡啶。在Pd-C催化下烯基部分氢化以及氢解除去Cbz保护基后得到的手性哌啶用4 M HCl在Et2O中处理，最终以43 %的产率得到Focalin 8·HCl。
为了了解烯丙基C-H键的裂解，进行了一系列同位素标记实验和控制实验。1a和2a-d2的反应表明烯丙基C-H裂解过程最有可能是不可逆的。此外，2a’-d2的氘代情况与对应产物3aa-d2的氘代情况完全一致，这有力地证明了反应过程中N-烯丙基亚胺不会发生烯烃异构化。此外，1a分别与2a和2a-d2反应时，还观察到相当大的动力学同位素效应 (KIE, kH/kD=2.0)，这表明丙烯基C-H键的裂解应该参与了翻转限制步骤。在对照实验中，用1a、Pd2(dba)3和L4处理2,5- DMBQ可以几乎完全还原2,5- DMBQ，这表明用2,5-DMBQ直接氧化Pd0是不可行的。相反，当用Pd2(dba)3、L4和2a处理2,5-DMBQ时，超过一半的2,5- DMBQ还原为2,5-DMHQ。这些结果与N-烯丙基亚胺的质子和双电子转移过程一致，其中16电子的Pd0配合物包含一个单膦配体，一个苯醌和一个α-烯烃，该配合物被证明是烯丙基C-H键裂解的关键中间体。此外，配体L4和产物3aa的ee值之间存在线性相关性，这意味着只有一个手性配体分子参与了π-烯丙基-Pd配合物亲核攻击对映体的决定步骤。值得注意的是，2-吡啶基底物倾向于生成支化产物3ia，而与之形成鲜明对比的是，4-吡啶基酮1o区域特异性地生成线性产物3oa。考虑到只有2-吡啶基底物才能与π-烯丙基-Pd配合物在层内成键过渡态中形成合适的N-配位，这些结果表明，分支选择性最有可能是亲核配位导向的层内途径而不是层外途径。
为了进一步了解区域选择性的反应机制和起源，使用模型亲核试剂2- (2- 吡啶基)-苯乙酮和模型配体L5，通过密度泛函理论 (DFT) 计算构建了整个催化循环的能量分布。以16电子Pd(0) 配合物 (9) 为自由能参考值，其中配合物 (9) 包含了磷酰胺L5、对苯醌和N-烯丙基亚胺，计算出烯丙基C-H键通过质子和双电子协同转移过程 (TS-1) 裂解的活化能势垒仅为15.6 kcal/mol，与1,4-二烯(16.5 kcal/mol) 的活化屏障相近。1i与Pd(II) 中间体10的钯的氮配位形成了配合物11，然后通过TS-2 (14.6 kcal/mol) 进行质子转移，得到π-烯丙基-Pd配合物12。复合物12倾向于离解对苯二酚，产生更稳定的π-烯丙基-Pd配合物13，而13能够进行[3,3’]-还原消除 ((S,S)-TS-3)，生成所观察到的产物3i。亲核试剂的配位将层内C-C键的形成作为区域选择性的决定步骤。C-C键形成的能量势垒相对低于C−H键激活的能量势垒 (14.8kcal/mol vs 15.6 kcal/mol)，因此烯丙基C-H键的活化是翻转限制步骤，这与实验的KIE研究是一致的。
为了阐明立体选择性的分子起源，通过DFT计算探索了内层路径 (TS-3)的四种竞争过渡态。如纽曼式所示，(S,R)-TS-3和 (R,S)-TS-3采用重叠或部分重叠构象，α-杂芳基酮的苯甲酰基团与烯丙基上的亚胺基团之间发生空间排斥力，导致这两种过渡态不利。除此之外，π-s堆积相互作用的强度对(S,S)-TS-3过渡态的优势也有重要影响。在这两个过渡态中提出的π−π相互作用被Multiwfn package的非共价相互作用 (NCI) 分析证明，和绿色椭圆代表有利的非共价相互作用之间突出的芳基片段。在 (S,S)-TS-3中，α-杂芳基酮的苯甲酰基与N-烯丙基亚胺的苯基既能形成π-π堆积作用，又能与磷酰亚胺的苯基形成C-H/π相互作用。而 (R,R)-TS-3中α-杂芳基酮的苯甲酰基只与N-烯丙基亚胺的苯基形成π−π堆积作用。因此，(S,S)-TS-3更有利于生成实验观察到的立体化学烷基化产物。此外，还考虑了另外的通过氧配位的[3,3’]-还原消除途径 (TS-4)，其中还包括了四个竞争的立体选择性决定C-C键形成过渡态的细节。与氮配位的 (S,S)-TS-3相比，这4个氧配位过渡态的相对能量要高得多 (5.9 -10.1 kcal/mol)，表明氧配位途径不利于C-C键的形成。与内层途径 (TS-3和TS-4)相比，π-烯丙基-Pd的 3位或1位的外层亲核攻击具有更高的能垒，这意味着这些外层途径是非常不占优势的。
对于2-酰基咪唑，8个与氮 (TS-5) 或氧 (TS-6) 配位的竞争过渡态决定了钯的定向选择性。TS-5的氮配位途径比氧配位途径的能垒至少低1.5 kcal/mol，这与作者之前用2-酰基咪唑作为亲核试剂的计算结果一致。除了立体选择性外，(S,S)-TS-5比其他三个过渡态 (R,R)-TS-5、(S,R)-TS-5和 (R,S)-TS-5的能垒至少低2.4kcal/mol，这与实验观察到的烷基化产物5aa的立体化学一致。
结论：综上所述，作者利用手性磷酰亚胺-钯催化剂建立了N-烯丙基亚胺与α-芳基酮的C(sp3)-H/ C(sp3)-H的不对称偶联，该方案可耐受多种α-杂芳基羰基和2-酰基咪唑，能够快速合成范围广泛的对映体富集β-氨基-γ,δ不饱和羰基衍生物，具有较高的区域选择性和立体选择性。该反应操作简单，可靠性高，可用于Focalin的非对称合成。实验和计算研究相结合表明N-烯丙基亚胺的极性翻转反应过程是通过一个协调的质子和双电子转移过程来裂解烯丙基C-H键的过程，而亲核酮体中的氮配位位点对于通过层内烯丙基化途径实现支化区域选择性的优先性至关重要。
DOI: 10.1021/jacs.1c10721
