摘要：亚甲基选择性C–H功能化是钯(II)催化领域有待解决的重大障碍。本文报道了钯(II)催化的酮的亚甲基经过选择性C(sp3)-H芳基化合成苯并环丁烯。该反应利用甘氨酸作为瞬时导向基团和2-吡啶酮配体，在协同金属化-脱质子过程中，甘氨酸通过与底物紧密的分子结合来控制亚甲基选择性。该反应对分子内亚甲基C(sp3)–H芳基化具有高度选择性，从而实现连续的C(sp3)–H功能化。
苯并环丁烯(BCBs)是一类特别重要的苯并稠合碳环。BCBs是一种活性碳氢化合物，在合成多种多环化合物、复杂的天然产物和改性的[60]富勒烯以及作为可交联聚合物的单体方面具有广泛的用途。这一用途主要来源于BCBs容易的电环开孔，以生成o-喹二甲基，在再芳构化的驱动力下为随后的周环反应做准备。Finkelstein首先于1909年合成，后来由Cava和Napier于1957年再次合成，BCBs也在天然产物的结构中发现。BCBs作为新多环框架的前体的重要性反映在已开发的多种合成方法中。
Dyker和Baudoin课题组用Pd(0/II)氧化还原框架证明了Pd催化的C(sp3)–H芳基化形成BCB环。虽然该方法在通过甲基C(sp3)-H芳基化构建BCB时有效，但在Pd(0/II)氧化还原循环中四元环的形成受到亚甲基C–H键上动力学竞争性β-氢化物消除的影响；并且这些过程也倾向于选择五元环的形成(图1b)。本文报告了通过Pd(II/IV)催化氧化还原歧管通过亚甲基C(sp3)–H芳基化合成BCB的第一个实例，这是形成这些有用碳环的第一个实例。在有机金属钯络合物的化学计量研究中，已证明通过钯(IV)的还原消除(RE)形成BCB，但在催化中却难以实现。
作者之前研究了一种Pd(II/IV)系统来实现吲哚烷的合成，在该研究过程中，作者试图使用同源碘芳基酮合成具有不同环尺寸的苯并稠合碳环。如图1A所示，单保护氨基酸(MPAA)-配体促进的分子内C(sp2)-H/C(sp3)-H与单齿导向基团(DG)的偶联表明了甲基C(sp3)-H活化的排他反应模式，生成六元四氢萘。在图1C中的环化反应中，2-吡啶酮促进的C(sp3)–H活化与双齿瞬时导向基团(TDG)协同诱导选择性分子内亚甲基C(sp3)–H芳基化，形成交替的环异构体苯并环丁烯。
由于有机分子中C–H键具有普遍性，对哪一个C–H键进行功能化是一个重要问题。在有导向基团DG的情况下，选择哪一个C(sp3)–H键将在Pd(II)中心被激活已被多次证明：除非因位阻阻断，否则C–H活化通常通过五元或六元钯环进行，并且优先发生在一级C–H键上，而不是与DG等距的二级C–H键上。已观察到环丙基2°C–H键的一级选择性的一个例外，其在Pd(II)处的反应性可能高于1°C–H键。改变一级C–H键选择性的反应模式以产生替代异构体是钯催化C(sp3)–H功能化领域的一个基本挑战。
对于合成中最终分子而言，保持甲基完整可能是必要的。甲基功能性在生物活性化合物中对于增强效力和药代动力学非常重要，这被称为“神奇甲基效应”。此外，完整的甲基官能团可以实现其他后续C–H官能团化反应，已知这些反应更容易发生在一级C–H键上(氧化、芳基化、炔基化、烯烃化、酰胺化、胺化、卤化、烷基化、羰基化和硼基化等)。事实上，Pd催化的C(sp3)-H功能化的最新进展中已经将这种适度的非反应功能性提升到了特殊地位。针对本报告中生产的α-甲基酮产品，几种助剂和TDG通过对残余α-甲基酮进行定向C(sp3)–H功能化，提供了高产精加工的机会。据估计，这种转换可能是通过亚甲基和甲基的迭代功能化来构建结构多样性框架总体战略的一部分。
在表1所示的反应条件下，作者发现1型碘甲酰基酮可直接转化为多种BCBs。通过该方法，苯并环丁烯2a的产率为83%(1H NMR谱图的产率为90%)(表1)，而四氢萘3的产率为微量。引人注目的是，该反应选择性地消耗了BCB形成所需的C–I键，使BCB 2b中发现的碘原子完好无损，其分离产率为70%。分离到产物2a、2c和2g，产率超过80%。2i的选择性形成有利于结构异构的乙酰四氢萘表明该反应本质上对亚甲基芳基化具有选择性，导致四元环的形成。相对富含电子的产品(如2h)需要较低的温度(如120°C)，以避免电环开口(见下文)。未支链的苯并环丁烯2l和2m也可以用这种方法生产，尽管这些产品的产量适中。
根据有关该开环的扭转选择性的报告，Houk预测，在中间体5中与C-7结合的供体取代基将通过稳定LUMO而导致电子偏向“外向”几何体。在这里，5的烯醇形式可能完全形成，并在开环发生之前构成给电子基，这表明该可逆过程捕获了5可逆开环形成的平衡中的一个小的“向内开”物种。
在发生6π电环化后，酸催化的水从7中消除将产生8。8的形成表明富含电子的芳烃使BCB 5更容易开环。类似的富电子芳基碘的转化可以提供萘的有用合成。
通过竞争实验，发现分子间和分子内的C–H{attr}3104{/attr}具有很高的选择性。如方案2A所示，当分子内芳基化反应混合物中存在2当量的碘苯时，唯一可识别的产物为2A；未观察到分子间芳基化产物。或者，当1经受分子间芳基化的条件时，仅分离出9个，并且未观察到BCB产物。
这两种条件之间的分子间/分子内选择性切换显然来自Ag(I)源和醋酸盐/2-吡啶酮配体的选择。一个结论可能是，醋酸盐通过协同金属化-脱质子(CMD)缓慢激活亚甲基C–H键，而2-吡啶酮介导的CMD更容易促进线性亚甲基C(sp3)-H裂解，从而实现对BCB 2a的独占访问。Fagnou和Deboef证明，吲哚C(sp2)–H芳基化的区域选择性可以通过氧化剂的选择来控制，但在本例中，C(sp3)–H功能化的区域选择性、化学选择性(甲基/亚甲基)和分子间/分子内性都可以控制。
连续的位点选择性C(sp3)–H功能化也是可能的。例如，通过残余甲基的定向芳基化将化合物2a提升至10(方案2b)。正如预期的那样，通过该方法获得的BCB底物能够在通往Diels–Alder产品的过程中开环以得到取代的邻二甲基喹诺酮类。将2f和N-甲基马来酰亚胺的混合物在甲苯中在200°C下加热16 h，得到产率为74%的内环加合物11(方案2 B)。
为了理解在表1所示的条件下，是什么驱动了2a而不是异构体3的选择性形成，对PBE0-D3(BJ)/6-311++G(d, p)、SDD(Pd，I)、SMD(，eps=16.7，ep sinf=1.625625)//B3LYP-D3/6-31G(d)、LANL2DZ(Pd，I)的两条竞争路径进行了计算研究与构象搜索和一些实验相结合。这一提议的机制是基于这样的假设，即Ag3PO4在作为碘提取剂运行之前首先缓慢转化为AgTFA。
由于两个促成因素，TS1-A比TS1-B有利2.4 kcal/mol(图2B)。首先，CMD期间底物芳烃和吡啶酮配体之间的吸引π-π相互作用稳定了首选TS1-A。其次，苯烯部分和吡啶酮配体之间的空间排斥不利于TS1-B。在计算中，当用氢原子取代碘代芳烃取代基时，观察到TS1-a和TS1-B之间的能量差减小，因为缺少π–π堆积相互作用和吡啶酮–苯撑空间排斥(图S76)。
如图2所示，TS2-A的能量比TS2-B低10.1 kcal。在TS2-B中，5,5帕拉达环的平面几何结构受到更大的干扰，以适应接近的芳基碘的氧化，导致3-B中的应变七元Pd(IV)金属环。氧化剂接近Pd(II)在TS2-A中，从赤道方向的能量是有利的，而在TS2-B中，从轴向方向的能量是不利的。氧化加成(OA)过渡态之间的巨大能量差导致了交替产物。由于IN5-B的稳定性，通过TS3-B的还原消除(RE)步骤比通过TS3-A的还原消除(RE)步骤更有利于2.7 kcal/mol。
根据计算的势能面(图2A，蓝色轨迹)，作者认为通过TS1-B的甲基CMD是可逆的，如图3所示，H/D置换实验证实了可逆的甲基CMD，如显著的H/D置换所示。此外，与甲基H/D置换相比，分子内亚甲基芳基化发生的更高速率与亚甲基CMD不可逆的计算结果一致(图2A，红色痕迹)。然而，随着继续研究配体对甲基/亚甲基的控制，预计需要更多的机理实验。
虽然以前的报告已经证明，CMD在类似条件下是可逆的，但计算和同位素标记研究与基底微小变化引起的机械变化的解释是一致的。在这种情况下，亚甲基选择性可能是由两个因素造成的：(1)促进亚甲基选择性的配体-底物相互作用；(2)竞争OA过渡态的Pd几何形状。这一结果不同于作者先前的研究，该研究通过可逆CMD描述了茚二酮环化反应。作者实验室正在进行扩大这一结果以实现一般配体控制的亚甲基选择性的工作。
综上所述，本文已经开发了一种通过Pd(II)催化的亚甲基C(sp3)–H芳基化反应合成BCBs的有效工艺，该芳基化反应具有瞬时导向基团。该反应对通过亚甲基芳基化形成四元环具有高度选择性。由于亚甲基芳基化的高选择性，完整的甲基可用于后续的C(sp3)–H功能化。
Pd(II)-Catalyzed Synthesis of Benzocyclobutenes by β-Methylene-Selective C(sp3)–H Arylation with a Transient Directing Group
Philip A. Provencher, John F. Hoskin, Jonathan J. Wong, Xiangyang Chen, Jin-Quan Yu, K. N. Houk, and Erik J. Sorensen* (普林斯顿大学化学系)
DOI: 10.1021/jacs.1c09368
