Ru催化的9-苯酚的不对称氢化反应

芳烃的不对称氢化反应是直接构建结构多样、光学纯的饱和碳环和杂环的最有效的方法之一。最近，含N-、O-或S-杂环化合物的高对映选择性氢化反应取得了显著进展。与之形成鲜明对比的是，芳香族化合物碳环的不对称氢化反应很少被研究(方案1a)。2011年，Glorius的研究小组报道了第一例使用手性NHC-Ru催化剂还原喹恶啉的不对称氢化反应中碳环的例子。Kuwano和他的同事开发了一种使用手性PhTRAP-Ru催化剂对喹啉和异喹啉进行化学选择性氢化的方法。这种手性Ru络合物被发现在高对映选择性的萘的氢化反应中是有效的。最近，周和他的同事报道了一例用手性双膦-Ru催化N-乙酰基保护的菲胺衍生物的氢化反应。尽管这些报道对芳香族碳环氢化反应的反展做出了重要的贡献，但从容易获得的芳香醇(苯酚、萘酚、邻菲罗酚等)出发的氢化反应从而产生对映体纯的环醇仍未被探索。

在过去的几十年里，酚和萘酚的多相催化加氢得到了广泛的研究(方案1b)，但大多数都存在一些缺点，如反应条件苛刻，官能团耐受性差，底物范围有限，以及混合产物的形成。最近，Huang和他的同事首次报道了使用基于邻菲咯啉的PN3-Ru钳形催化剂(方案1b)，苯酚和萘酚均相非对映选择性氢化得到高选择性的环己酚和四氢萘酚(方案1b)。然而，该催化反应是在苛刻的条件下(强碱和170 ℃)进行的。因此，开发新型高效催化剂势在必行。

众所周知，芳烃以两种互变异构体的形式存在，即苯酚式和酮式；而苯酚式实际上更稳定和更占优势。以前的研究表明，在较高的多环芳酚中，酮基互变构体变得越来越稳定，碱可以降低苯酚互变构体转化为酮基互变构体的能垒。受这些结果的启发，对芳烃化合物不对称氢化的持续兴趣，近日，来自中科院化学所的范青华教授课题组计划挑战芳烃类化合物的对映选择性氢化反应。在最初阶段，9-菲咯啉被选为研究的第一类底物，因为它的芳香性较弱。作者认为在Lewis碱和手性金属催化剂的组合作用下，邻菲罗酚可以直接氢化成相应的手性环醇。如方案1c所示，作者选择Noyori催化剂(芳烃)Ru(TsDPEN)进行研究，因为它们在芳基酮的不对称还原反应中具有良好的性能。预计在碱的促进下，原位生成的不稳定的9-菲咯烷酮基异构体可以被Ru催化剂捕获并随后氢化成手性9，10-二氢菲-9-醇。值得注意的是，光学纯的9，10-二氢菲-9-醇是一系列生物活性分子和天然产物的关键结构，如普拉米松、帕维洛烯F、WS79089B(图1)。

考虑到这一假设，选择菲-9-醇1a作为模型底物来优化反应条件。初步实验表明，在5 mol% Na2CO3存在下，在甲醇和10mol%(R，R)-C1存在下，在50atm H2下反应24 h，1a可以加氢14%的转化率(表1，条目2)。溶剂筛选结果表明，2,2,2-三氟乙醇(TFE)是反应活性和对映体选择性最好的溶剂，产物2a完全转化得到目标产物2a，ee为91%(条目5)。然而，没有Na2CO3的反应表现出低转化率，在24小时内仅提供21%的转化率和19% ee(条目9)。这些结果表明碱性添加剂对反应是必不可少的(条目1和9)。随后，对各种碱性添加剂进行了筛选，Na2CO3是最佳选择(表S2)，在TFE中使用50mol%的Na2CO3(>99%转化率，91%ee)获得了最好的结果。进一步对氢气压力和温度等条件进行了优化研究。在50℃、50大气压的氢气气氛下，获得了最佳的结果，确定了最佳反应条件为：(R，R)-C6 (2 mol%)为催化剂，TFE为溶剂，50 mol%Na2CO3，50 atm H2，50℃，反应24 h。

确定了最佳反应条件后，作者研究了菲-9-醇衍生物的底物范围(方案2)。总体而言，各种菲-9-醇底物可以顺利地氢化，得到相应的手性9，10-二氢菲-9-醇(2a-2aa)，产率高(89%-98%)，对映体选择性好(98%->99% ee)。对酯(1w)、有机硼(1x)和有机硅(1y)官能团有很好的耐受性，然而酮(1z)和硝基(1aa)基团分别被氢化为醇和胺基。

作者进一步考察了该Ru(二胺)/碱催化体系对9，10-二取代菲-9-醇的加氢效率(表S5)。在相同的反应条件下，Ru催化剂(R，R)-C6在10-甲基菲-9-醇(4a)的加氢反应中也表现出了良好的反应活性和对映体选择性，几乎完全定量地生成了手性产物5a，具有良好的非对映选择性(dr>20：1)和对映体选择性(98% ee)(方案3)。此外，对于在7位(4f和4g)上含有甲基和叔丁基的底物，也获得了良好的结果。然而，对于含有苯基(4h)和10位吸电子取代基如COOEt (4i)、CN (4j)和Br (4k)的底物，没有观察到转化。

最后，作者进行了一些对照实验，以探讨反应机理。如方案4所示，合成了两个化合物6和7，并在相同的加氢条件下进行了氢化。值得注意的是，由于不能形成酮基互变异构体，甲醚底物6不能被还原[方案4，式(1)]。这一结果表明，羟基在互变异构化步骤中是必不可少的。如预期的那样，底物7(类似于菲-9-醇的酮式)氢化得到相应的手性产物，产率为87%，ee为80%[方案4，式(2)]。

此外，还进行了氚标记实验(方案S3)。当1a与D2进行氢化时，在9位和10位都观察到了氚的掺入(50%比51%)[方案S3，等式(3)]。在氢化溶剂和氢气中进行加氢时也观察到类似的现象，在氢气中观察到9位和10位都有氢掺入的产物(48%对154%)[方案S3，等式(4)]。这些结果表明，在溶剂(TFE)和Ru物种之间存在着快速的氢-氚交换过程。另一方面，在所使用的两种D3-TFE的情况下，确定在10号位置上的氘的分布分别为154%和>190%[方案S3，式(4)和(5)]。这些结果表明，原来位于10位的氢原子被氘取代，这主要是由于底物的可逆和快速的互变异构化过程。这一结果也与双取代底物氢化反应的高非对映选择性一致。此外，在没有氢的情况下，反应不能在TFE中进行，这表明TFE不能用作氢给体(方案S2c)。

在上述实验结果和产物立体化学的基础上，作者提出了反应途径：碱促进底物的互变异构化，不稳定的酮基中间体用氢化钌捕获，得到手性的9，10-二氢菲-9-醇产物，并再生Ru催化剂(方案5)。所提出的优选过渡态类似于Noyori模型，在该模型中，氢化物从Ru中心转移到C=O部分的Si面上，得到R构型的产物。这一分析也与观察到的实验结果相一致，在7位(2e-2h和2s-2u，方案2)含有吸电子取代基的底物的AH中观察到较低的对映体选择性(98% ee)。