将官能团安装在有机分子中非活性C-H键上一直是合成化学的一个长期目标。在附近没有导向基团协助的情况下，在这样的C-H键上的反应可以说是最大的挑战。许多反应，既有催化的，也有非催化的，已知发生在苄基、烯丙基、二级和三级C-H键上，但一级C-H键的非导向基团引导的官能团化要少得多，因为一级C-H键更强，电子含量更低。
一级烷基C-H键比二级或三级C-H键更强，并且比位于杂原子和芳环的α位的C-H键强得多。因此，一级C-H键对提取氢原子或氢化物以生成烷基自由基或碳正离子中间体的试剂、化学催化剂或酶的反应性最低。然而，催化剂可以改变发生化学反应的位置，在空间受阻催化剂的作用下，一类特殊的卡宾可以优先插入到一级C-H键上，而不是次级C-H键（图1），但据报道只有一类反应“C-H的硼化反应”没有对初级C-H键的官能化在没有导向基团的情况下具有独有的选择性。尽管由于烷基硼酸酯可以形成多种类型的产物，具有多样的选择性并且具有潜在的合成价值，但是一级C-H键的硼化通常需要底物作为溶剂或造成大量过剩，并且在潜在的反应性官能团存在的情况下不会发生硼化反应。
图1 利用特殊卡宾优先插入一级C-H键上
近日，加州大学伯克利分校John. F. Hartwig教授课题组报道了一篇铱催化的一系列结构中的一级C-H键的硼化反应，以及饱和碳环和杂环的二级C-H键在位于杂原子β位置的强C-H键上的硼化反应。
为了实现烷基C-H的硼化反应而不需要大量的底物，我们考察了2位、2位和9位甲基取代的二氮杂菲配体铱配合物催化的烷基C-H键与B2pin2的硼化反应的速率（图2），并将这些速率与以前生成最多活性催化剂的3,4,7,8-四甲基邻菲罗啉(tmphen)的进行了比较。图中的结果表明，2-mphen配位的催化剂比tmphen和2,9-dmphen配位的催化剂在线性醚和环醚中分别只在初级C-H键和在氧原子的β位的二级C-H键的硼化反应中具有更高的活性，在短暂的诱导期后，初始反应速率增大几十倍。
图2 配体对反应活性的影响
为了测试在惰性溶剂中在未活化烷烃上实现硼基化的可能性，我们进行了十二烷在环烷烃中的反应。作者发现，在100°C下，十二烷在环辛烷中的反应在一个或两个末端位置生成硼基化产物，底物硼化产物与溶剂硼化产物之比大于60：1。作者还进行了环己烷和环辛烷在100°C反应的竞争实验，得到了4：1的硼化产物。因此，研究其余部分的反应都是以环辛烷为溶剂进行的（图3）。
图3 溶剂的选择
虽然观察到了十二烷在环辛烷中硼化反应的产物，但随着时间的推移，对反应的监测表明，对于典型的一级过程，反应速度比预期的下降得更快，底物中只有34%的甲基转化为烷基硼酸酯单元。作者认为匹纳可硼烷(HBpin)的副产物可以抑制该反应，并进行了两个实验来验证这一假设。首先，进行了添加2个当量HBpin引发的十二烷与B2pin2的反应，定性上，添加HBpin的反应比不添加HBpin的反应慢，这一结果与副产物HBpin的抑制作用一致。其次，在100℃的容器中进行了反应，该容器对氮气流动开放。在这些条件下，挥发性副产物可能会从系统中蒸发，[Ir(OME)(COD)]2和2-mphen在100°C的环辛烷中催化烷烃与B2pin2(3当量)的反应，甲基硼化产物的转化率和产率都很高，这是由于氮气流动中BH3的消除所驱动的。
接着作者用上述确定的反应条件，对底物的范围进行了考察，首先以伯烷基C-H键与底物的硼基化反应条件为限制试剂，考察了[Ir(OMe)(cod)]2和2-mphen催化的B2pin2与含有伯烷C-H键的底物的反应范围。十二烷(1)和二辛基醚(2)在链端的一个或两个甲基的硼化反应中形成混合物，而叔丁基辛基醚则由受位阻影响，位阻较小的甲基(4)的硼基化反应形成单一的产物；乙基丁基醚(6)在乙基和丁基的初级C-H键处进行硼化反应生成产物，总收率为71%，反应比为90：10，有利于乙基一级C-H键的反应。N-己基哌啶(11)的反应类似于烷基环己烷，在甲基处反应生成单一产物。N-丙基和N-辛基脂肪族酰亚胺(7和8)各自在甲基处反应形成单一产物，但是2-辛基酰亚胺(9)在一个或另一个甲基上以3：2的比率形成两个产物的混合物，有利于在β甲基处的反应而不是ω甲基处的反应，这可能反映了酰亚胺在官能化过程中的电子效应。虽然不适用于醛和酮类化合物，但辛醛(12)的新戊烷乙二醇缩醛在烷基链的末端甲基上反应，而类似的2-己酮(13)缩酮在己链上两个甲基中位阻较小的处反应，两种底物都没有在更受阻碍的二甲基基团上发生反应。在底物10中，同样证明了反应易在位阻较小处发生反应。当芳基C-H 键含有邻位取代基(14和15)时，烷基芳烃也发生了甲基硼化反应。
伯醇、仲醇和叔醇(16到18)也在羟基的初始硼化之后进行了C-H键的硼化(图B)。首先将醇与HBpin混合，将醇转化为硼酸盐后，加入B2pin2和催化剂，在初级 C-H键上进行反应，形成十六醇的ω-官能化产物，并使薄荷醇的环己基环上的甲基发生硼化反应。除了这些具有代表性的伯醇和仲醇的C-H键处的反应外，这一序列还导致叔醇丁基环己醇的初级C-H键的硼基化。当此反应在3.5 mmol规模上进行时，分离收率(48%)与小规模反应(0.25 mmol，56%)相当。
接着作者对饱和碳环和含有杂原子的杂环的硼化底物进行了考察，碳环（图C）的反应发生在空间最易接近的C-H键上。例如，硼化发生在环丙烷羧酸盐(19)的C-H键反式取代基上；环丁酮和环戊酮的缩醛在空间最易接近的C-H键上反应，位于β位置(20和21)，反应发生在亚甲基C-H上而不是二甲基的C-H键上。两个含氮原子的环戊烷也发生了反应(22和23)。稠合的八氢环戊烷[c]吡咯和咪唑环戊烷的这些反应也发生在受阻较小的亚甲基单元上。
该催化剂还使广泛的饱和杂环在β位置的硼化反应(图D)。使这种杂环中杂原子的C-H键β功能化的反应比使这些原子的较弱的α位C-H键功能化的反应要少得多。一般来说，这些杂环的反应比离杂原子更远的C-H键的反应更快，从而允许这些反应在封闭的体系中进行。虽然2-取代四氢呋喃的反应不是非对映选择性的，但更具构象定义的3-取代哌戊酰基四氢吡喃的反应发生在5号位，具有3：1的非对映选择性，有利于顺式异构体，表明该反应优先发生在平伏C-H键上，而不是直立C-H键上。
讨论完了底物的范围后，作者接着讨论了生成硼化产物的应用，已知烷基硼酸酯经历氧化、胺化、卤化、芳基化、乙烯基化以及其他转化。为了展示这种灵活性，我们首先进行了3-溴异丙苯的芳基硼化和烷基C-H键硼化产物15的转化（图4）
图4 3-溴异丙苯的芳基硼化和烷基C-H键硼化产物的转化
接着作者进行了杂环烷烃的硼化产物的转化（图5）。
图5 环烷烃的硼化产物的转化
以底物为限制剂进行这些反应的能力使得天然产物或含有许多C-H键和官能团的医药相关合成结构能够硼化。例如，脱氢松香酸含有一个羧酸基以及许多芳基和烷基C-H键。在羧酸转化为叔丁酯57后，这种分子仅在芳基C-H键上的异丙基的甲基C-H键发生硼化反应(图6)。
图6 脱氢松香酸的硼化以及进一步转化
为了弄清该反应的反应机理测量了在初级和次级C-H键上反应的底物的动力学同位素效应(KIE)。用THF和THF-d8混合物反应测得的KIE值为2.1±0.1，用辛烷和辛烷-D18混合物反应测得的Kie值为3.4±0.2。四氢呋喃的反应值可以解释为一级动力学或平衡，而与辛烷的反应的值显然是一级KIE。因此，初级C-H键的断裂是不可逆的，且此过渡态的能量高于随后B-C键的形成能量。叔丁基辛基醚的反应速率随底物浓度的增加而增加，进一步说明了与该催化剂的反应是由于C-H键裂解步骤的速率增加；初级C-H键比次级C-H键具有较高的官能化选择性，本文报道的铱体系催化辛烷反应的KIE表明，选择性是C-H键断裂的结果。因此，在直链辛烷或环辛烷溶剂中，辛烷的初级C-H键与次级C-H键反应的高选择性可能反映了C-H键断裂的选择性而不是一级或二级烷基中间体还原消除形成B-C键的选择性，这与先前报道的Rh催化的结论是不同的（该铑体系催化辛烷反应的Kie值为2.0，表明C-H键的断裂步骤是可逆的）；一组详细的DFT研究以前已经表明，这种类型的C-H比那些在α位的C-H键在饱和碳环中的较高反应活性是由于底物和硼基配体之间吸引的非共价相互作用造成的，第二个研究表明，在α位置上的β位置反应的选择性是由于从α烷基中间体还原消除的高势垒造成的。
配体和铱配合物的这种结合已经被证明与其他配体生成了催化剂(配体)Ir(Bpin)3的活性形式，但是与芳烃反应相比，这种预制配合物催化的THF-d8反应具有明显的诱导期，这意味着该配合物不是活性催化剂。作者推测是配体上的修饰基团活化了反应。用气相色谱-质谱和液相色谱-质谱法通过监测2-mphen-d3（氘代甲基的三个H）和2-mphen-d7（氘代芳环上的7个H）与催化剂进行配位与底物反应。如果配体的修饰导致了活性催化剂活化反应，那么在环上或在甲基上对这一过程的同位素效应应该表现为诱导期长度的变化。这些实验表明，与甲基含氘配体反应的诱导期较长，而与环上含氘配体反应的诱导期不变。氘的位置对诱导期范围的这种影响意味着甲基的改变会导致催化剂的活性。(图7)
图7 氘代实验证明配体修饰效应
综上，作者报道了一篇在有机分子中强烷基C-H键和饱和碳环或杂环中的β位的C-H键硼化的反应，并且通过一系列的转化实验得到了不同的官能团，该反应的底物范围较广。虽然之前没有观察到这些C-H键的高活性和高选择性的组合，以及所产生的产物的合成用途，但需要进一步的开发来实现这类C-H键功能化的全部可能性，而且这些C-H键，在许多情况下，反应的产率是适中的，需要具有更高活性和稳定性的催化剂。此外，需要催化剂和惰性介质的组合，这种介质比环辛烷更容易溶解更大极性的底物。
Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation
DOI：10.1126/science.aba6146
