有机定制合成网

上海凯康镁科技有限公司 电话:021-51009326 化合物定制询价
专注化合物定制合成服务

Angew. Chem. :双功能三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3实现的高对映选择性酮的三氟甲基化及相关串联反应


手性三氟甲基叔醇具有同时被羟基(OH)和三氟甲基(CF3)取代的四取代碳手性中心,存在于多种药物和生物活性分子中,在药物研发中受到广泛关注。然而,其高选择性的不对称催化合成依然具有挑战性:现有方法,不论是基于三氟甲基酮的不对称亲核加成反应还是酮的不对称三氟甲基化反应,底物普适性均不够理想,对映选择性有待进一步提高,且难以实现含连续手性中心三氟甲基叔醇的构建。


利用Ruppert-Prakash试剂(TMSCF3)对酮的不对称三氟甲基化反应是合成手性三氟甲基叔醇最直接的方法之一。这一方法已有二十多年研究,特别是Shibata和Toru等发展了手性季铵盐/四甲基氟化铵催化体系,极大地简化了反应的可操作性,但是反应的底物普适性亟待提高,仅只有少数几例芳基烷基酮和位阻较大的烷基酮可取得90%的ee值。近日,华东师范大学余金生研究员和周剑教授在该领域取得了突破性进展,开发了一种新型双功能三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3(BTR),并利用其实现了首例高对映选择性和高底物普适性的酮的不对称三氟甲基化反应,且获得的手性三氟甲基叔醇的ee值均高于已有文献的最高值。利用引入的氯甲基官能团还发展了烯酮的不对称三氟甲基化/Finkelstein/光催化环化串联反应,为含连续叔或季碳手性中心的三氟甲基硅氧杂环和叔醇的构建提供了一种有效策略(图1)。



2

图1. 新型双功能三氟甲基硅试剂导向的酮的高对映选择性三氟甲基化及串联反应

所合成的手性三氟甲基硅氧杂环,可通过简单的后续转化用于含连续叔或季碳手性中心的手性三氟甲基叔醇和手性氧杂环丁烷等高附加值化合物的多样性构建(图2A-B)。此外,利用所发展的新三氟甲基硅试剂还实现了非甾体抗雄性激素分子15的首次不对称催化合成,且获得的对映选择性明显优于传统的TMSCF3(图2C)。

3

图2. 方法的有用性

为了解释双功能三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3能获得比传统TMSCF3更好的对映选择性的原因,作者与四川大学王欣教授合作进行理论计算研究,发现Me2(CH2Cl)SiCF3中氯原子的存在增强了反应过渡态中的非经典的C−H···F−C氢键相互作用,从而增加了对映面的区分而获得更好的对映选择性(图3)。

4

图3. 优化的过渡态结构和相对吉布斯自由能

综上,作者开发了一种新型双功能三氟甲基硅试剂,利用其实现了首例高对映选择性和高底物普适性的酮的不对称三氟甲基化反应,并进一步通过串联反应高效高选择性构建了系列具有连续叔或季碳手性中心的三氟甲基硅氧杂环和叔醇类衍生物。此外,研究发现非经典C−H···F−C氢键相互作用对于实现优秀对映选择性具有至关重要的作用。这也是首次通过理论计算在不对称氟烷基化反应中发现这种弱氢键作用对选择性控制的显著影响,预示设计开发能在反应过渡态中利用C-H…F-C相互作用来增强选择性控制的新型氟烷基化试剂或手性催化剂的可能性,从而为现有方法难以高选择性获得的手性含氟有机化合物的构筑提供新方案。

文信息

The Bifunctional Silyl Reagent Me2(CH2Cl)SiCF3 Enables Highly Enantioselective Ketone Trifluoromethylation and Related Tandem Processes

Bo-Shuai Mu,Yang Gao,Fu-Ming Yang,Wen-Biao Wu,Ying Zhang,Prof. Xin Wang,Prof. Dr. Jin-Sheng Yu,Prof. Dr. Jian Zhou


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202208861




有机定制合成网 » Angew. Chem. :双功能三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3实现的高对映选择性酮的三氟甲基化及相关串联反应

咨询化合物定制合成与纳米材料 提供技术支持和售后服务

咨询定制合成 购买化合物产品
在线营销
live chat
cache
Processed in 0.008786 Second.