基于顺式保留烯丙基取代策略构建中环分子

▲第一作者：刘飏子

通讯作者：游书力

通讯单位：中国科学院上海有机化学研究所

论文DOI：10.1021/acscatal.4c05266

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该论文以氮杂双烯作为四元合成子与二氰基取代的顺式烯丙基碳酸酯反应，通过使用铱/金鸡纳碱协同催化的顺式保留烯丙基取代反应为关键步骤，以中等到优秀的收率、优秀的对映选择性成功合成了一系列中环化合物，为中环化合物构建提供了一条新颖高效的路径。

背景介绍

包含9至11个原子的中环结构是许多天然产物和药物分子的重要组成部分。因此，该类化合物的高效构建在合成化学与药物化学中占据着重要地位。然而，由于中环化合物固有的不利熵效应以及跨环张力作用，该类化合物的合成一直存在巨大挑战。

研究出发点

铱催化的不对称烯丙基取代反应已成为碳-碳键或碳-杂原子键构建的有力工具之一。此外，该类烯丙基取代反应也常被用于级联环化反应，用以构建手性环状结构。然而，由于铱催化的不对称烯丙基取代反应的支链区域选择性倾向，使得目前的研究均集中于五至八元环的合成 (图1a)。并且由于不利熵效应，用该类反应构建中环结构仍然十分具有挑战性。为了解决这一问题，游书力研究员课题组把前期发现的顺式保留不对称烯丙基取代反应应用于环加成过程，通过利用该体系发生烯丙基取代时的顺式保留直链选择性倾向，实现中环化合物的构建 (图1b)。

图1基于铱催化烯丙基取代策略的分子间环加成反应

研究人员首先尝试以苯并呋喃衍生的氮杂双烯作为四元合成子与二氰基取代的顺式烯丙基碳酸酯反应，通过铱催化顺式保留烯丙基反应，实现中环化合物的高效构建 (图2)。

图2苯并呋喃衍生的氮杂双烯与二氰基取代顺式烯丙基碳酸酯的环加成反应

图文解析

通过反应条件筛选，研究人员找到了一种铱/金鸡纳碱协同催化体系，在该体系下，各种取代的苯并呋喃衍生的氮杂双烯作为四元合成子与二氰基取代的顺式烯丙基碳酸酯均能够以优秀的收率和对映选择性实现九元中杂环的高效构建。苯并噻吩衍生的氮杂双烯同样适用该反应，而通过延长二氰基取代的顺式烯丙基碳酸酯的碳链长度，可以实现十至十一元环产物的不对称构建 (图3)。

图3底物拓展

随后，研究人员进行了一系列的实验试图阐明该反应的选择性控制机理：1) 当用反式烯丙基碳酸酯在标准条件下反应12小时后，无法得到目标环化产物。但能够以优异的对映选择性（93% ee）得到中间体7。2) 顺式烯丙基碳酸酯参与的反应在2小时后，能够以30%的收率，86% ee对映选择性获得目标环加成产物3aa，并伴随中间体8 (86%收率，91% ee)的生成。如果将反应时间继续延长至12小时，则中间体8将完全转化为目标环加成产物3aa。上述结果表明，该环加成反应是分步进行，并且anti-π-烯丙基铱中间体的生成对中环的构建至关重要 (图4)。此外，反应的对映立体选择性由第一步Michael加成决定。进一步控制实验验证了在缺少任意催化剂组分（铱催化剂前体、手性亚磷酰胺配体或金鸡纳碱）的情况下，都无法获得目标环加合物3aa，只产生了中间体8，且其对映选择性显著降低（16-30% ee）。以上结果表明，手性铱催化剂和金鸡纳碱协同控制了反应的对映选择性。