光/镍协同催化羧酸和有机卤构建有机酮

▲第一作者：热汗古丽·如孜刘凯；通讯作者：谢劲

通讯单位：南京大学

论文DOI：10.1038/s41467-020-17224-2

研究背景

酮类化合物在有机化学中有着重要的作用，其结构单元广泛存在于天然产物、医药分子、染料以及香料之中。它也是有机合成中的一个多功能反应中心。许多常用的人名反应，例如Mannich反应、Wittig反应、Grignard反应、Passerini反应、Baeyer-Villiger氧化和Wolff-Kishner-Huang还原反应都介绍了酮的一系列转化过程。长期以来，开发一种实用性酮类化合物的合成方法一直是化学家们关注的热点。常见的羧酸与有机卤化物具有商业可得、结构多样等特点，然而，使用这两种化合物制备酮时，往往需要预先制备必要的中间体，比如：酰胺、醛类和格氏试剂等。当以醛类化合物为底物时，还需进行二次氧化。目前，酮的合成主要依赖于过渡金属催化活性羰基单元（如酰氯或酸酐）与有机金属试剂之间的碳-碳键偶联反应（Figure1 b）。一般情况下，活性羰基单元是通过羧酸多步骤制备所得，而有机金属化合物是通过有机卤化物的金属化制得，这些过程往往意味着底物官能团容忍性较差，或者需要繁琐的官能团保护/去保护过程。

▲Figure 1. Catalytic cross-electrophile coupling between carboxylic acids and organohalides by means of a combination of photoredox, phosphoranyl radical and nickel catalysis.

在最优的反应条件下，我们首先考察了芳香羧酸底物的适用范围。芳香酸的邻位、间位以及对位上的富电子官能团和吸电子官能团对该反应的影响较小，并且得到了62%-83%的产率。在该反应条件下，一系列实用性官能团，如溴、羰基、末端烯烃、内炔和缩醛都能很好地兼容，其中有些官能团在传统的Weinreb合成酮的方法中是不兼容的。杂芳烃羧酸在最优化的反应条件下也能以中等到良好的产率得到了二杂芳酮。

▲Figure 2. Carboxylic acid scope at a 0.2 mmol scale under standard conditions.

随后，我们考察了芳香溴化物的底物范围（Figure 3），并发现许多商业易得的芳香溴化物都能以良好的产率得到酮。含有酯基，氰基，末端炔烃，烯烃和杂环的底物都具有良好的容忍性，表明了该策略具有广泛的实用性。利用该策略可以得到高产率的含氟二芳基酮。在该反应中，一些卤代烷烃也能很好的兼容，并且可以得到高产率的酮。当使用氯化苄时，相应的酮的收率为46%，同时生成大量的副产物酯，这可能是由于亲核取代的副反应引起的。该方法操作简单，步骤经济，在克级反应（5 mmol规模）也可以得到产率相当的产物。

▲Figure 3. Reaction scope on a 0.2 mmol scale under standard conditions. ^†5 mmol scale. ^‡Benzyl chloride was used.

为了进一步证明该方法的普适性，我们利用该策略合成一系列复杂的酮类化合物（Figure 4）。非诺贝特（50）是一种调节血脂水平和血液粘度的药物，利用该方法可一步制备，收率65%。另外，我们也以中等的产率获得其他复杂的酮类化合物。

▲Figure 4. Concise synthesis of complex ketones from carboxylic acids and aromatic bromides. Carboxylic acids are blue and aromatic bromides are pink.

我们在氘代DMF/MeCN混合溶剂中进行了Ar-Ni（II）中间体（56）与1.5当量的Ph₃P的化学计量反应。值得注意的是，³¹P核磁共振分析没有观察到配体交换的Ar-Ni（II）中间体（56）（Figure 5）。在光催化条件下，Ar-Ni（II）中间体（56）与对甲基苯甲酸进行了反应，并且得到了脱氧C-C偶联产物（35），产率为42%，进一步验证了所提出的机理过程。

▲Figure 5. Stoichiometric reactions of Ar-Ni(II) intermediates.

结论

我们发展了芳香羧酸和有机卤化物的亲电交叉偶联反应。羧酸和有机基卤化物是商业易得而廉价的化学原料。通过光氧化还原、金属镍和磷酰基自由基协同催化策略，合成了一系列结构多样、兼容性较好的酮类化合物。该合成策略明显的提高了合成效率，具有步骤经济性，同时也为难以通过Weinreb酮合成策略制备的酮类化合物打开了一扇大门。

谢劲课题组简介

南京大学谢劲课题组成立于2017年，隶属于南京大学化学化工学院、配位化学国家重点实验室和化学和生物医药研究院。目前该团队拥有包括副研究员、博士后、博士研究生、硕士研究生和研究助理等在内的15名成员。团队长期致力于多样性催化合成理念提升对分子的构筑能力，目前主要研究兴趣为双核金属催化和可见光的协同催化，希望通过高效、绿色的合成方法创新进一步促进新医药和新材料的发展，独立工作后，已在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun.等杂志上发表论文17篇。

课题组网页：https://webplus.nju.edu.cn/Xie/main.psp

研之成理