在过去的二十年里，Pd催化C(sp3)-H活化反应作为一种高效的合成方法，可用于构建C(sp2)-C(sp3)键（Scheme 1）。这些方法主要依赖于环状钯中间体（如A）的生成，从而实现后续的转化。其中，环状钯中间体直接发生还原消除可用于构建许多碳环或杂环化合物。另外，环状钯中间体还可以被捕获，产生一些有趣的开环产物，如加入重氮底物或二氯甲烷可用于合成四取代的茚类化合物。最近，有报道称，环状钯中间体还可以经CO插入过程，产生茚满酮类化合物。除了直接被捕获，环状钯中间体还可以经质子化或氧化加成/还原消除过程实现开环，生成烷基钯中间体B。中间体B可以进行许多转化，如经β-H消除生成烯烃、与硼酸或胺类化合物反应实现相应芳基化或胺化过程、经分子内去芳香化过程生成螺旋产物、经第二次C-H活化过程生成稠环化合物或环丙烷化合物。最近，瑞士巴塞尔大学的Olivier Baudoin课题组发现中间体B还可以被CO捕获，进而被醇或胺进攻，用于合成酰胺及酯类化合物。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202007922）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用2-叔丁基溴苯1a为模板底物，水为亲核试剂进行条件摸索，确定的最优反应条件为：Pd(PPh3)4为金属催化剂、CsOPiv为碱、CO为羰基化试剂，邻二甲苯为溶剂，底物于140 ℃下反应18 h，最终可以84%的收率得到相应羧酸。
随后，作者采用胺类化合物作为亲核试剂（Scheme 3），用于酰胺结构的合成。环状或非环状的一级胺、二级胺及苯胺结构均能参与到反应中，以中等到良好的收率得到目标产物。其中，收率的高低与胺的亲核性密切相关。反应具有良好的官能团耐受性，磺酰胺、氨基甲酸酯、TIPS保护的醇均不会影响反应的效率。同样，底物的电性对于反应的影响也较小。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者将反应的亲核试剂换为醇类化合物（Scheme 4）。通过对反应条件的进一步优化（苯甲酸钾做碱、延长反应时间至27 h），该方法也可用于酯类化合物的，但收率较低，可能是醇类化合物的亲核性较低而导致的。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了说明反应的实用性，作者又对生成的产物进行了转化，发现产物可用于构建内酰胺结构。
最后，作者对反应的机理进行了探索。通过合成相关中间体，作者发现C(sp3)-H活化步骤合成五元钯杂环中间体是反应的限速步骤。作者随后对反应的机理进行了相关推测（Scheme 7）：1）芳基溴底物1与Pd发生氧化加成，生成复合物A；2）复合物A经配体交换过程生成复合物B；3）复合物B经C(sp3)-H活化过程生成五元钯杂环中间体C；4）C经质子化过程生成烷基钯复合物D；5）D经CO插入、亲核进攻、还原消除过程生成最终产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Olivier Baudoin课题组首次实现了羰基化C(sp3)-H活化反应，该反应可用于合成一系列酰胺或酯类化合物。通过后期机理研究，作者发现C(sp3)-H活化步骤是反应的限速步骤。
