哌啶是含氮杂环药物中的关键结构片段,并且已经开发了多种立体选择性构建或修饰哌啶环的方法。此外,哌啶的N-(杂)芳基化已成为制备各种候选药物的基本策略。传统上,构建C(sp2)-N键主要通过SNAr反应或过渡金属催化的交叉偶联反应(Scheme 1a),但其适用范围均有诸多限制。因此,开发合成N-(杂)芳基哌啶的替代方法具有重要意义。目前,已经报道了多种用于构建哌啶的环化策略,但其通用性较差、区域或立体化学控制较难、需要保护基操作或多步底物合成。近日,美国默克公司Aaron C. Sather课题组开发了一种由杂环胺亲核试剂通过非对映选择性还原胺化/氮杂Michael加成构建官能团化的N-(杂)芳基哌啶的方法(Scheme 1b),该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.9b13114)。

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
首先,作者以A和B为底物开始研究(Table 1),其在1,2-二氯乙烷(DCE)及三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)存在下迅速产生线性中间体1。接下来,作者考察了溶剂和温度对后续氮杂Michael环化效率和选择性的影响,并确定MeOH/H2O为最佳反应溶剂。将温度由60 ℃降至30 ℃后,dr值进一步提高。

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在确定最佳反应条件后,作者考察了酮的底物范围(Table 2)。脂肪族酮的耐受性良好;具有不同电性的苯乙酮衍生物也可以参与反应,但收率较低。对于环状酮,全顺式十氢喹啉为主要产物。除α,β-不饱和酯外,氰基烯烃、硝基烯烃和2-乙烯基吡啶也是合适的Michael受体,为进一步衍生化提供了修饰位点,并且硝基烯烃的高反应性使位阻大的2,5,6-三取代哌啶得以形成。

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接下来,作者将该方法扩展至含醛基的亲电试剂,用于非对映选择性合成3,5-二取代的哌啶(Table 3)。在某些情况下,即便预期的途径与形成类似于3的内酰胺存在竞争性,但仍可以较好的收率和非对映选择性得到3,5-二取代的哌啶产物。含醛基底物的环化与酮具有相似的官能团耐受性,但产生的反式二取代哌啶为主要非对映异构体。

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随后,作者考察了亲核配偶体的范围(Table 4)。以酮-丙烯酸酯B为亲电试剂时,该胺化/环化可以耐受各种(杂)芳基胺亲核试剂。在MeOH/H2O中,富电子性低于A的底物进行氮杂Michael环化反应缓慢,但在TFE/H2O中环化效率显著提高。因此,作者用后者作为溶剂考察了亲电试剂的范围。苯胺衍生物作为有效的亲核试剂可以高收率和非对映选择性得到顺式2,5-二取代的哌啶,但邻位取代底物需要较高的反应温度才能完全转化且非对映选择性较低。给电子基取代的3-氨基吡啶可以中等的收率和非对映选择性得到相应的哌啶。尽管有时需要升高温度和延长反应时间实现环化,但官能团化或具有位阻的五元杂芳族胺可以良好的收率得到顺式二取代的哌啶。

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通过还原胺化/氮杂Michael环化获得高非对映选择性是该方法的重要优势。为了更好地理解反应物结构和反应介质对立体化学的影响,作者进行了DFT计算研究:两种可能的非对映异构体(5a和5a-trans)在能量上相似,表明非对映选择性受动力学控制。首先,作者通过计算分析了Int-5a和Int-6a的氮杂Michael加成产物即环外烯醇中间体8和9的构象(Scheme 2a,b)。在没有溶剂化的情况下,8的优势构象异构体质子化时会产生与实验结果相反的非对映异构体,而9的非对映选择性会被低估。当一个或两个水分子(或MeOH)与溶剂发生氢键结合时,最低能量构象8和9经质子化将产生实验观察到的非对映异构体5a和6a,该计算模型预测的非对映异构体比率与实验值一致。此外,采用未溶剂化的烯醇椅型构象轴向质子化模型难以解释所观察到的立体化学结果。为了进一步扩展该方法的实用性,作者尝试用β-烷基醛与苯胺反应合成4,5-二取代的哌啶(Scheme 2c)。

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结语:
Aaron C. Sather课题组开发了一种由杂环胺亲核试剂和羰基亲电试剂通过非对映选择性还原胺化/氮杂Michael加成快速构建N-(杂)芳基哌啶的方法。其中,水的存在使得该反应的非对映选择性增强,作者通过DFT计算支持了立体化学模型。