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Chem. Sci.:镍催化的1,2-二取代非活化烯烃的1,2-苄基硼化

烯烃的官能团化反应一直是有机合成领域的研究热点之一。烯烃的均二官能团化(环氧化、双羟化、溴化等)研究较多,而异二官能团化研究较少。其中,烯烃的1,2-碳硼化除了生成C-C键之外,还可以构建出合成上通用的C-B键,该片段是合成许多生物活性化合物和/或天然产物的重要中间体。


目前,研究人员已经开发了活化烯烃的1,2-苄基硼化反应,但非活化烯烃的1,2-苄基硼化鲜有报道。Yoshida报道了通过铜催化单取代烯烃的1,2-苄基硼化构建内式硼酸酯的方法。随后,傅尧课题组报道了一种通过均烯丙基醚构建末端硼酸酯的方法(Scheme 1A)。然而,非活化内式烯烃的1,2-苄基硼化依然难以实现。近日,印第安纳大学M. Kevin Brown课题组开发了一种镍催化非活化1,2-二取代烯烃的立体选择性1,2-苄基硼化方法(Scheme 1B),该成果发表于近期Chem. Sci.(DOI: 10.1039/C9SC04199K)。


(图片来源:Chem. Sci.


最近,作者对镍催化非活化烯烃与芳基溴化物和二硼试剂的1,2-芳基硼化反应产生兴趣,该反应可能是通过烯烃与[Ni]-Bpin加成,然后用芳基溴化物捕获生成的烷基-[Ni]络合物来进行的(Scheme 2);随后,得到的烷基-芳基-[Ni]络合物经还原消除产生Csp3-Csp2键。由于镍催化可以通过还原消除二烷基-[Ni]络合物来实现Csp3-Csp3键的生成,作者认为如果烷基-[Ni]络合物可以被苄基亲电试剂捕获,苄基硼化反应就能顺利进行。


(图片来源:Chem. Sci.


首先,作者以环戊烯和苄基氯(BnCl)为底物对芳基硼化进行了初步研究(Table 1),并成功得到目标产物3(dr>20:1)。作者通过条件优化发现,二甲基乙酰胺(DMA)为最佳反应溶剂,Ni(COD)2为是最佳的预催化剂。此外,BnBr或BnOCO2t-Bu以及其他伯和仲烷基卤化物均不能得到产物。


(图片来源:Chem. Sci.


在最佳反应条件下,作者探讨了反应的底物范围(Scheme 3)。环戊烯与含给电子、吸电子和位阻基团等修饰的苄基氯反应均可以得到目标产物;当环戊烯被取代后,苄基硼化发生在烯烃取代基的相反面上;吡咯烷和呋喃杂环也适用于该反应。含较大碳环或脂肪碳链的烯烃也可以参与反应,但产率降低,主要是转化不完全所致。E-4-辛烯和Z-4-辛烯反应时产生两种非对映异构体,表明该反应是立体特异性的。然而,1,1-二取代的烯烃、末端烯烃和烯基芳烃的反应性差且产率低。此外,1-苯乙基氯反应时仅发生亲电试剂的均二聚。


(图片来源:Chem. Sci.


通过环戊烯和相关杂环的苄基硼化产生的结构片段常存在于天然产物和类药物分子中(Scheme 4)。例如,由烯25经苄基硼化得到的中间体27是PPAR α/γ激动剂28的重要结构片段。另外,三氟硼酸钾2931经分子内交叉偶联可以分别得到三环结构3032


(图片来源:Chem. Sci.


通过对相关镍催化芳基硼化的机理研究,作者提出了烷基-[Ni]络合物34与苄基氯反应的催化循环(Scheme 5A):烷基-[Ni]络合物34与苄基氯的反应可以通过取代(Path A)或氧化加成/还原消除途径(Path B)进行,后者的氧化加成可以通过双电子或单电子过程进行。为了判断反应更倾向于通过哪种途径进行,作者对反应进行了Hammett分析。如果反应通过取代进行,将出现“U”形曲线,在该曲线中,含给电子和吸电子取代基的苄基氯反应比未取代的苄基氯更快。如果反应是通过氧化加成(Path B)进行,对于双电子或单电子过程,均无法使用Hammett分析进行比较。对于镍催化的1,2-苄基硼化,作者观察到r=1.68的线性关系(R2=0.973),表明取代可能不可行(Scheme 5B)。但是,作者认为该分析并不能排除取代途径。


(图片来源:Chem. Sci.


结语:

M. Kevin Brown课题组开发了一种镍催化非活化烯烃的立体选择性1,2-苄基硼化方法,该方法可以有效地将多种烯烃和苄基氯转化为有趣的产物或生物活性分子的相关骨架。此外,该研究还有助于拓宽镍催的碳硼化反应的范围。


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