导读：
近日，浙江大学史炳锋教授课题组在德国应化杂志（Angewa浙江大学史炳锋教授课题组Angew：
PIP导向非活化亚甲基sp3碳氢键不对称烯基化/Aza-Wacker环化反应ndte Chemie-International Edition）发表论文，提出了在Pd(II)催化下，实现非活化脂肪族亚甲基C(sp3)-H的不对称烯基化/Aza-Wacker环化反应，合成β-立体化的γ-内酰胺衍生物，涉及syn-AP（氨基钯）中间体的形成。此外，使用3,3'-F2-BINOL（L1）和3,3'-CN2-BINOL（L2）手性配体对于反应的收率以及选择性至关重要。DOI: 10.1002/anie.202004504
正文：
γ-内酰胺作为一类重要的氮杂环化合物，广泛存在于具有生物活性天的然产物和药物中。因此，大量文献已通过不对称催化合成具有光学活性的γ-内酰胺衍生物。通过γ-内酰胺环的预官能化后实现不对称催化，作为常规的方法。而不对称C(sp3)-H活化反应则作为一种更具吸引力的方案。早期，主要集中于α-重氮酰胺的分子内卡宾C-H插入过程的研究，但常形成区域异构体。近期，Chang、Yu、Chen和Meggers报道了在Ir或Ru催化下，通过分子内羰基氮杂烯C-H插入1,4,2-二恶唑-5-酮中，从而实现手性γ-内酰胺的不对称合成。上述的实例中涉及卡宾/亚硝烯C-H的插入，而对于不对性的金属插入仍具有挑战。到目前为止，仅有Cramer报道了关于Pd(0)催化环丙烷的不对称分子内C-H官能团化合成γ-内酰胺的唯一实例。但通过将金属插入脂肪族C-H键中来合成β-立体化的γ-内酰胺仍然具有难度。在此，浙江大学史炳锋教授课题组报道了通过Pd(II)催化，实现脂肪族亚甲基C(sp3)-H键的对映选择性的烯基化反应后，再经Aza-Wacker环化串联反应，成功合成了β-立体化的γ-内酰胺衍生物。同时，该反应作为第一个Pd催化亚甲基C(sp3)-H活化的不对称串联环化反应的例子。
近年来，Pd催化实现C(sp3)-H的不对称功能化已成为构建手性有机分子的高效策略。基于对γ-内酰胺骨架的逆合成分析，作者推测，Pd(II)催化的β-亚甲基对映选择性活化后可获得手性环钯中间体Int-I，该中间体可能与烯基碘化物反应生成烯基化中间体Int-II。随后，经Aza-Wacker环化反应即可获得β-立体化的γ-内酰胺衍生物（Scheme 1）。然而，这种反应面临多种不可避免的挑战。①在C-H活化领域，脂肪族亚甲基C-H键的对映选择性官能团化一直具有难度。以前的大多数文献主要集中研究环烷烃或电子活化位置上的亚甲基C-H键去对称化反应。迄今为止，仅有Yu和本课题组报道了几个关于无差异亚甲基C-H键不对称官能团化的例子。②尚不清楚Int-II是否可以顺利进行Aza-Wacker环化反应。据文献报道，仅在使用8-氨基喹啉（AQ）作为导向基团时，Int-II才会发生解络反应，形成烯基化产物3aa（Scheme 2b）。③即使可能发生Aza-Wacker环化反应，具有竞争性的syn-和anti-AP的合成也会使反应变得复杂。
为了验证上述策略的可行性，作者以PIP衍生的丁酰胺（1a）与(E)-1-(2-碘乙烯基)-4-甲基苯（2a）作为底物，以Pd(OAc)2作为催化剂，3,3'-F2-BINOL（L1）作为手性配体，仅获得无ee的烯基化产物3aa（40%）和3ab（8%）（Scheme 2a）。而通过Int-III（Int-II连续烯基C-H活化获得）与2a的烯基化后可获得3ab（Scheme 2b）。随后，作者测试了各种无机碱和溶剂，因为无机盐不易影响手性配体。幸运的是，当在MeCN中使用K2CO3时，可获得42％收率和65％ee的目标产物3a，同时也形成3ac（产率为4％，ee为0％）。此外，完全消旋的3ac可以通过π-烯丙基-Pd中间体Int-IV的烯基化/Aza-Wacker反应来解释，涉及Int-II的烯丙基C-H活化或Int-III的1,3-Pd迁移（Scheme 2b）。因此，作者试图想确定一种催化系统，可通过精细设计来控制该串联反应中的对映、立体和区域选择性问题。
首先，作者对钯催化剂的进行了筛选，发现Pd(hfac)2可抑制其他副反应的发生，获得40％收率和92％ee产物3a。而对其它3,3'-取代的BINOL配体筛选时，带有吸电子基团的BINOL具有更好的反应性和立体性，如具有较小的空间体积的L1（R=F）可获得40％收率和92％ee的产物3a，而具有更强的吸电子的L2时（R=CN）可获得65％收率和81％ee的产物3a。然而，具有给电子基团的配体完全抑制了反应（L5-L9）。此外，2a和K2CO3的比例对于收率和ee值有很大影响，使用2a的比例高可获得更高的收率，但ee降低（可通过增加原位生成的碘离子与手性配体的竞争效应来解释），而增加K2CO3的量可以改善ee，但一定程度上降低了收率。最后，使用L1配体时，在4.5 mL的 MeCN中使用3.5当量的2a和4.0当量的K2CO3可获得最佳结果（83％，93％ee）。值得注意的是，若将反应混合物在60℃下预搅拌0.5 h可获得更好的结果。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对脂族酰胺底物1进行了扩展（Table 2）。首先，作者研究了一系列具有直链的脂族酰胺。尽管3,3’-F2-BINOL（L1）具有高对映选择性（93％-95％ee），但收率却有所降低，而使用3,3'-CN2-BINOL（L2）具有较高的反应性，但对映体选择性稍有降低。因此，通过比较后，作者将L2用于具有更长直链的酰胺底物，并以较高收率（58％-67％）和ee（90％-91％）获得了所需的产物3b-3e。但当含有空间位阻更大的酰胺底物时，如带有支链（3i-3m）和远端芳基（3f-3h，3n-3r）的酰胺，L2给出了更好的结果（考虑到收率和ee的平衡）。尽管L1仍能更好地控制支链酰胺，但反应性显着降低（3i-3m）。当使用L2作为配体时，带有各种取代基的苯基戊酰胺（3f）、苯基己酰胺（3g）和苯基丁酰胺（3n-3r）均能平稳反应，得到高对映选择性（88-96％ee）的产物。同时，具有甲硅烷基保护的醚衍生的酰胺也同样与体系兼容获得产物3s（收率42％，95％ee）。
随后，作者对乙烯基碘底物2进行了相关的扩展（Table 3）。反应结果表明，带有供电子基团（Me、i-Pr、t-Bu、OMe）和吸电子基团（F、Cl）的乙烯基碘底物均与体系兼容，获得相应的γ-内酰胺产物4a-4j。此外，与上述结果一致，L1获得更高ee的产物，而L2可获得更高收率的产物。但是，烷基乙烯基碘与该反应不相容。
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4）。首先，烯烃的立体化学受Int-II的Aza-Wacker环化反应中syn-AP 和anti-AP（氨基钯）控制（Figure 1A）。而γ-内酰胺3h的X-射线进一步确定了结构的正确性（Figure 1B），证明了涉及syn-AP过程。此外，(E)-烯烃的形成还排除了烯基C-H活化/氧化加成/还原消除的可能途径。接下来，在标准反应条件下使用3aa作为底物进行反应，仅获得7％收率的γ-内酰胺3a，但添加0.2当量的KI时，可使收率提高至53％，从而表明在不对称亚甲基C-H烯基化步骤中，原位生成的KI有利于Aza-Wacker环化的进行。总之，该反应通过对映选择性的C-H烯基化/Aza-Wacker环化步骤进行。
为了证明反应的实用性，作者对产物进行了相关的修饰（Scheme 3）。首先，使用RuCl3和NaIO4对底物3a进行氧化反应时，获得(S)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮（5），产率为89％，ee为94％。同时，底物3a也可以通过LiAlH4和HCl进行还原反应，获得50％收率和88％ee的产物6。此外，也可通过3a经四步反应合成具有三个立体中心的化合物7（70％，93％ee），涉及烯烃与OsO4/NMO的二羟基化、原位水解以产生半氨基缩酮、羟基的TBDPS保护、使用NOBF4去除PIP并形成甲酯的过程。
总结：浙江大学史炳锋教授课题组报道了通过Pd(II)催化和PIP导向基团辅助，实现非活化脂族亚甲基C(sp3)-H的不对称烯基化/Aza-Wacker环化反应，合成多种γ-内酰胺衍生物。同时，使用3,3'-F2-BINOL（L1）和3,3'-CN2-BINOL（L2）手性配体对于反应的收率以及选择性至关重要。此外，该反应涉及syn-AP（氨基钯）中间体的形成。
史炳锋教授简介
浙江大学化学系教授，博士生导师，任浙江大学化学系副主任、有机与药物化学研究所所长。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年毕业于中科院上海有机所，获理学博士学位；2006-2007年在美国加州大学圣迭戈分校进行博士后研究；2007-2010年在美国The Scripps Research Institute作博士后研究。2010年5月加入浙江大学化学系。曾获国家自然科学基金优秀青年项目资助（2014），教育部青年长江（2017），浙江省杰出青年基金（2016），浙江省151人才（2016），Thieme Chemistry Journal Award（2015），Distinguished Lectureship Award from Chemical Society of Japan (2015), 钱江人才（2013），Gordon Research Conference主席奖 (2008)，明治乳业生命科学奖 (2006)，罗氏创新化学奖 (2006) 等奖励。以独立通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等发表科研论文七十余篇，独立主持科研项目十余项，论文累计他引3000余次，入选“全球高被引科学家”。
