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铜催化苯酚类化合物间位选择性芳基化

在过去20年里,定向芳基sp2 C-H键官能团化已引起广泛关注,然而,这一类官能团化发生的位置通常仅限于芳基引导基团的邻位。苯酚及其衍生物的结构广泛存在于各种药物和天然产物之中,是许多有机转化反应的前体。因此,苯酚衍生物的选择性官能化引起了合成界的极大兴趣。由于羟基的供电子性,有许多方法可以对苯酚的邻位/对位进行修饰,但是,也正是由于这种供电子性,限制了苯酚的间位官能团化。近年来,余金权教授以及Larrosa教授课题组通过端基模板导向基团策略和无痕导向基团接替策略,独立实现了钯催化的苯酚衍生物的间位选择性芳基化和烯基化。最近,余金权教授课题组开发了一种模板导向的方法来实现一锅顺序钯催化苯酚的间位选择性C–H烯化反应,以及镍催化的ipso –C–O活化和芳基化反应。尽管已经取得重大的突破,但是仍然需要有一种新方法来进行底物适用范围广阔的苯酚衍生物的间位官能团化。

西工大化学制造研究院Teck-Peng Loh院士课题组致力于开发适用于广泛底物范围的新反应。近日Teck-Peng Loh院士课题组在ACS Catalysis报道了铜催化使苯酚类化合物间位选择性芳基化的反应。由于铜是一种地球含量大的金属,与贵重的过渡金属催化剂相比,它的使用更加可行且更具成本效益。芳烃间位活化的第一个突破由Gaunt报告的,随后导致了合成化学中间位官能团化的新概念的发展。受苯胺在铜催化的二芳基碘鎓盐的反应中的反应性影响,作者假设苯基氨基甲酸酯也可能以相似的方式与二芳基碘鎓盐反应以提供间芳基化产物(方案1)。

方案1

有了猜想之后,作者开始验证自己的想法。作者首先采用氨基甲酸苯酯1a作为模板底物,Ph2I+OTf作为芳基化试剂Cu(OTf)2作为催化剂,DCE作为溶剂,70℃下反应,得到2a3a合并收率为75%(表1,条目1),未观察到邻位与对位芳基化的产物。在对各种条件进行筛选尝试之后,作者最终确定了以NN-二甲基衍生的氨基甲酸修饰苯酚,以Ph2I+BF4作为芳基化试剂,Cu(OTf)2作为催化剂,DCE作为溶剂,70℃下反应,然后再水解,以可提供74%的分离产率的选择性间芳基苯酚2a(表2,条目1)。

    

确定了最佳条件后,作者开始探讨该反应的底物适用范围。首先是氨基甲酸苯酯的范围,结果汇总在方案2中。由方案2可见,无论是给电子基还是吸电子基,都能以中等至良好的收率得到所需的产物(2a2f–2j)。卤素取代的产物为进一步的合成精细化提供了渠道。2-芳基取代的芳基化(1k1m)和2-环己基(1l)取代的苯甲酸氨基甲酸酯仅在间位出现,从而以良好的收率得到产物(2k2l2m)。此外,在优化的条件下,天然存在的雌酚酮(1v)衍生的氨基甲酸酯可产生61%的芳基化产物,且具有独有的间位选择性。

方案2

接下来,作者探讨了一系列二芳基碘鎓盐在该反应中的适用范围(方案3)。在对位同时具有给电子基团和吸电子基团的芳基化偶合体以良好至中等的产率(分别以80%,57%和69%的分离率获得2w2aa2af产生选择性的间芳基化产物)。此外,在优化的反应条件下,含卤化物的盐(FClBr)相容,以良好的收率得到单芳基化产物(2x2y2z)。

方案3

该芳基化方法也可用于以定量产率获得间芳基化的氨基甲酸酯。第一步后,在80°C下用Me2NCOClK2CO3在乙腈中的粗反应混合物处理2 h,可以定量获得相应的氨基甲酸酯(方案4)。

方案4

也可以以克级规模的底物以72的分离收率得到所需要的产物。

为了证明这种间位芳构的合成效用,作者尝试使用氨基甲酸酯作为合成前体使3r多样化(方案6)。通过使用报道的方法,例如还原裂解或者交叉耦合反应,将氨基甲酸酯3r高产率地转化为可能的其他产物。

方案6

总而言之,本文作者已经在文献中证明了铜催化苯酚衍生物的亚选择性芳基化方案的第一个例子。并验证了其反应的底物实用性以及应用的可能。

DOI:10.1021/acscatal.0c05481


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