on style="text-indent: 0em; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">环加成如[4+2] Diels-Alder反应是快速构建含环分子的有力工具。尽管[3+2]加成类似于Diels-Alder反应，可以用于合成环戊烷，但构建合适的三碳单元及后续环加成反应性的控制极具挑战性（Scheme 1A）。Trost课题组将Pd-TMM配合物用作各种[3+2]反应的中间体并进一步扩展为用于制备手性环戊烷的不对称变体，但这些TMM等价物的产生需要前体通过环张力或多次预官能团化而被高度活化。其他用于环戊烷合成的环加成方法，需要在底物引入多个π键或离去基团。钯催化的C-H官能团化可以将惰性C-H键转化为C-Pd键来进行后续转化连接。是否可以通过C(sp3)-H活化将简单未官能团化的三碳丙烷骨架用于[3+2]环加成，其中偕二甲基部分的C(sp3)-H可以转化为双键（Scheme 1B）。受降冰片烯接力1,2-C(sp2)-H活化的启发，美国Scripps研究所余金权课题组设想通过类似的烯烃接力双重1,3-C(sp3)-H活化来实现[3+2]环加成。作者利用马来酰亚胺作为接力烯烃而非降冰片烯，前者得到的产物更具合成效用，而且反应性环状烯烃已被用作钯催化的C(sp3)-H官能团化的偶联配偶体。然而，关键的马来酰亚胺中间体（I）优先进行非预期的β-H消除（Heck产物II）或质子化（烷基化产物III）途径，而非接力的C(sp3)-H活化途径（Scheme 1C）。在强配位双齿导向基团作用下，通过[C(sp3)-Pd]质子化途径形成烷基化产物更有利。因此，需要新的导向基团或配体来改变马来酰亚胺插入的中间体（I），弱配位的导向基团如酰胺的弱配位羰基可能会促进接力的C(sp3)-H活化，反应可能通过二烷基四环中间体（IV）形成[3+2]产物（V）。近日，余金权课题组通过钯催化的双重C(sp3)-H活化实现了酰胺底物和马来酰亚胺之间的[3+2]环加成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c08290）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以新戊酰胺1与N-(4-硝基苯基)马来酰亚胺作为底物对配体进行了考察（Table 1）。不含配体时，环戊烷产物收率为10%；当用L1、L2或L3作为配体后，可以显著提高收率;更具缺电子的L4是[3+2]反应的最佳配体。当新戊酸与L4进行相同的[3+2]反应条件时，仅观察到Heck产物，表明弱配位的酰胺导向基团对[3+2]途径至关重要。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
确定最佳配体后，作者考察了[3+2]反应的底物范围（Table 2）。对于酰胺羧基上的取代基（Table 2A），简单的烷基、芳基和含杂原子的官能团均可以得到预期环戊烷产物，含饱和杂环的底物也是合适底物，但含α-氢的底物不兼容。对于底物中氨基的范围（Table 2B），含二烷基氨基（包括不同空间位阻和环状氨基）的底物、氨基酸衍生的底物以及Weinreb酰胺和N-芳基底物均可以得到相应的产物。一般而言，简单的N-苯基马来酰亚胺与缺电子的马来酰亚胺相比反应性较低；与叔酰胺相比，仲酰胺的收率要低。作者还系统地研究了马来酰亚胺N-取代的作用（Table 2C）。在N-芳基马来酰亚胺中，富电子和缺电子的马来酰亚胺均具有高收率和非对映选择性。N-烷基马来酰亚胺、邻位和间位取代的N-芳基马来酰亚胺也是合适的偶联配偶体。富电子的N-杂芳基马来酰亚胺可以高收率得到产物，但非对映选择性略低。其他缺电子烯烃如马来酸酐未观察到[3+2]产物。此外，作者还将内酰胺作为[3+2]反应的底物进行考察（Table 2D）。六元、七元或更大的内酰胺以及官能团化的七元内酰胺和1,4-二氮杂庚酮衍生的底物均适用于[3+2]反应。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
[3+2]加成可以克级规模进行并且没有效率损失，这进一步证明该方法的合成效用（Scheme 3A）。廉价的铜盐也可以用作 [3+2]反应的末端氧化剂，但收率降低。作者还尝试将[3+2]产物进行不对称还原合成手性环戊烷（Scheme 3B），并以98% ee得到54，但收率仅为45%。非对映选择性[3+2]环加成和不对称还原组合可以快速合成含多个手性中心的新型手性环戊烷化合物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者认为一种可能的反应机理是先形成Heck产物，再进行第二个C(sp3)-H活化/分子内迁移。尽管由于[C-Pd]的顺式加成，该过程可能形成反式稠合双环母核，但热力学顺式稠合产物的快速差向异构化可以观察到[3+2]产物。为了验证其可行性，作者制备了Heck产物55并进行反应（Scheme 4），但无论是否存在马来酰亚胺，都未观察到[3+2]产物2，表明Heck产物不是[3+2]途径的中间体。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
余金权课题组通过双重C(sp3)-H活化开发了含偕二甲基的酰胺底物和马来酰亚胺之间的催化[3+2]反应，其中弱配位的酰胺导向基团对于[3+2]途径至关重要。鉴于两个C(sp3)-C(sp3)键均源于C(sp3)-H键，可直接构建而无需进行预官能团化，因此，该方法为构建环戊烷提供了一种新的合成策略。
