铜催化卤代烷的羰基甲硅烷基化

背景

酰基硅烷具有很大转化潜力，是很好合成其他产物的组分，其中有涉及酰基硅烷部分特有的Brook-type重排的方法。现有合成酰基硅烷存在着以下缺点：1.需多步骤合成；2.底物普适性不好等。例如：（1）Brook和Corey已发表的经典路线需要繁琐的保护/脱保护步骤，才能通过二噻吩中间体从醛类中获得酰基硅烷(Scheme 1a)。（2）尽管将阴离子甲硅烷基亲核试剂直接添加到羧酸衍生物中可在一个步骤中提供酰基硅烷，但通常需要使用化学计量的甲硅烷基铜试剂或反应性很强的甲硅烷基锂试剂，这些试剂限制官能团的相容性。（3）Pd催化的酰氯甲硅烷基化可以使用乙硅烷或甲硅烷基锡试剂合成酰基硅烷。此外，Riant最近发表了使用甲硅烷基硼烷试剂进行Cu催化的酸酐的甲硅烷基化反应，主要用于处理苯甲酰基硅烷(Scheme 1b)，尽管这些可以在温和条件下简明地合成酰基硅烷，但由于底物（如酰氯或酸酐）对水分敏感，所以限制了它们的广泛应用。（4）羰基化反应是合成酰基硅烷的一种引人注目的方法，因为它们使用CO将羰基引入简单的前体中。较早前，Seyferth和Weinstein报道了在-110°C下有机锂化合物的羰基化反应，从而得到酰基硅烷。后来，Beller报道了更实用的Pd催化的芳基碘化物的羰基甲硅烷基化反应，以形成苯甲酰基硅烷(Scheme 1c)。

难点与成果

反应过程需要克服的难点：（1）烷基亲电试剂相对于芳基亲电试剂具有缓慢的氧化加成速度以及在羰基化条件下具有竞争性的β-氢化物消除能力。（2）Fu和Oestreich报道的卤代烷的竞争性直接甲硅烷基化。作者成功在jacs上报道了通过Cu催化的从未活化的烷基碘化物合成烷基取代的酰基硅烷(Scheme 1d)。Title: Cu-Catalyzed Carbonylative Silylation of Alkyl Halides:Efficient Access to Acylsilanes. DOI:10.10221/jacs.9b.12043.

反应条件的筛选

作者使用1-碘辛烷与PhMe₂Si-Bpin在6 atm CO压力下的开展研究，发现当以NaOPh为碱和1,4-二恶烷为溶剂存在下使用市售IPrCuCl作为催化剂时，可以选择性地以93％的收率生成所需的酰基硅烷2a (Table 1)。对照实验表明，铜催化剂是反应发生所必需的（table 1，entry 2）。NHC配体的结构对反应有重大影响：ClIPr配体的收率略低（table 1，entry 3），而SIPr和MeIPr配体则显着降低了收率（table 1，entrys 4 and 5）。空间位阻较小的IMes配体未产生任何产物，反而烷基硅烷3a的产率高（table 1，entry 6）。值得注意的是，尽管作者使用在6个大气压的CO压力下进行反应，但无论是在3个大气压的CO压力下还是在大气压的CO压力下进行反应，所得到的产物的收率也很高分别为90％和72％（table 1，entrys 17 and 18）。

底物范围的考察

有了最佳条件，作者接下来研究了底物范围（Table 2）。各种包含不同远程官能团的烷基碘，包括苄基醚（2c），氯烷基（2d）和末端烯烃（2n），以及呋喃（2e），噻吩（2f）和吲哚基（2g）的杂环均可相容。在远端苯环（2h-2l）上的三氟甲基，酯基，氰基，氯基和溴基在反应过程中也可兼容。然而，在碘取代的底物（2m）上观察到了碘的副反应。烷基亲电试剂的范围可以从伯烷基碘扩大到仲烷基碘。酰基和环烷基碘均以良好的收率得到所需产物。增加仲烷基碘（2o-2r）的位阻对产率没有影响。环亲电试剂中的醚（2s）和N-Boc（2t）官能团均被耐受。此外，该方法也适用于更具挑战性的叔烷基亲电体（2u-2y）。发现叔烷基溴化物以比相应的碘化物具有更高的产率提供产物。

实用性考察

为了证明该方法的实用性，（1）以2.0 mmol的规模进行了反应，以较高的收率获得了预期的酰基硅烷（Scheme 2a）。（2）后期羰基甲硅烷基化，使雌酮衍生物4经反应条件时，以优异的收率选择性地非对映地获得酰基硅烷5（Scheme 2b）。（3）除了PhMe₂Si-Bpin作为甲硅烷基来源外，反应性较低的Et₃SiBpin在高温下也被证明是良好的偶联组分，尽管Ph₂MeSi-Bpin在标准反应条件下产率较低（Scheme 2c）。（4）在反应完成之后，通过向反应混合物中添加氢硅烷，发现使用相同的铜催化剂可以进一步还原酰基硅烷（Scheme 2d）。

机理的探究

接下来，进行了几次对照实验以探讨其机理。作者已经确定铜的羰基化C-C偶联（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 10328−10332）和烷基卤化物（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5867−5870）的还原羰基化是通过烷基中间体进行的。对于羰基甲硅烷基化，可观察结果也与自由基机理一致。例如，当将TEMPO加入反应中时，产物的形成受到抑制，并且通过1 H NMR检测自由基捕获产物9（Scheme3a）。此外，用碘代烷10进行了自由基关环实验，并以86％的收率分离了环化产物11（Scheme 3b）。此外，在CO气氛下制备的甲硅烷基铜物种IPrCu-SiMe₂Ph（13）与伯烷基碘（1a）和叔烷基碘（1u）的分别进行化学计量反应，分别以54％和99％的产率形成相应的酰基硅烷（Scheme 3c），表明甲硅烷基铜中间体是通过单电子转移激活伯烷基碘和叔烷基碘，以实现自由基羰基化过程。此外，作者开展了一组伯，碘和叔烷基碘之间的竞争实验中检查了产物形成的相对速率。检测到了相似的产物收率（Scheme 3d），这与先前的报道形成对比，即由于产生了热力学上更稳定的叔烷基，更多的取代的烷基卤化物趋于更具反应性（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 18307−18312），表明此羰基甲硅烷基化反应中中卤素键裂解不涉及限速步骤。

反应的机理

首先，通过PhMe₂Si-Bpin与由IPrCuCl和NaOPh形成的IPrCuOPh反应生成甲硅烷基铜（I）配合物A。接下来，与Oestreich（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14222−14225）提出的烷基卤化物的自由基甲硅烷基化作用一样，化合物A与烷基卤化物之间的单电子转移（SET）生成甲硅烷基铜（II）配合物B与烷基自由基R·，然后自由基物种R·经历羰基化生成酰基基团C，其比烷基自由基R·具有更高的反应性，因此可与铜（II）配合物B发生有利的结合，从而形成铜（III）中间体D。最后，还原消除可得到酰基硅烷，并再生出铜（I）催化剂(Scheme 4)。